Antinfiammatori di origine naturale, evidenze cliniche, comparazione quantitativa nella riduzione dei principali marker infiammatori

Tra le molecole di origine naturale che possono essere usate a scopo di integrazione si ritrovano fotochimici dalle proprietà antinfiammatorie che hanno dimostrato di poter interferire con la sintesi delle molecole proinfiammatorie (interleuchina IL-1a, IL-1b, IL-6 e TNF-α fattore di necrosi tumorale) e aumentare le specie a carattere antinfiammatorio (IL-10).

In particolare, le molecole naturali capaci di interferire con la via di attivazione del fattore NF-kB (Nuclear factor kappaB) possono ridurre la sintesi di citochine responsabili dell’infiammazione.

Fra le tante molecole alcune destano particolare interesse per la loro attività antiinfiammatoria e sono state oggetto di studi approfonditi per verificarne l’attività.

Nell’articolo “Head-to-head comparison of anti-inflammatory performance of known natural products in vitro.” alcuni fra i popolari antiinfiammatori di origine vegetale sono stati messi a confronto con i glucocorticoidi, farmaci comunamente usati nelle patologie infiammatorie ma che possono avere pesanti effetti collaterali.  Come glucocorticoide di confronto è stato scelto il prednisolone sodio fosfato.

Fra le sostanze naturali testate si ritrovano: epigallocatechina gallato (EGCG), cloruro di berberina, curcumina, apocinina, paeonolo e pterostilbene. Di queste è stata testata l’efficacia in vitro nel ridurre TNF-α e IL-6, inibizione della secrezione della chemochina pro-infiammatoria IL-8, inibizione della produzione di ROS (specie reattive dell’ossigeno) e inibizione dell’attivazione piastrinica.

Nell’azione contro TNF-α la curcumina, principio attivo della Curcuma longa e l’estere dell’apocinina, forma più biodisponibile dell’apocinina isolata da Picrorhiza kurroa, mostrano un’attività di inibizione nella produzione delle molecole proinfiammatorie (espressa come IC₅₀) che è comparabile con comparabile con quella del farmaco (PLP):

Nell’azione contro IL-6, la curcumina e il cloruro di berberina, comune nelle piante del genere Berberis si sono mostrate efficaci:

La misurazione in vitro della capacità di inibizione della secrezione di IL-8 da parte delle cellule epiteliali del colon, ha mostrato ancora una volta l’attività antinfiammatoria della curcumina e della berberina, ma anche dell’epigallocatechina gallato, principio che si ritrova in particolare nel tè verde e negli estratti di Camellia sinensis.

Le specie reattive dell’ossigeno (ROS) sono molecole che causano stress ossidativo cellulare e avviando la sintesi di fattori infiammatori. Nonostante esistano fisiologicamente delle molecole che hanno la funzione di ridurre il danno da ROS, in stati di malattia come l’infezione, si ha iperproduzione di ROS. Molte molecole vegetali della classe dei polifenoli agiscono riducendo la presenza di specie reattive dell’ossigeno. Non sorprende quindi che EGCG, curcumina e pterostilbene, un analogo del resveratrolo diffuso in bacche e frutti rossi, agiscano come antiossidanti. Potere antiossidante hanno anche la berberina e l’apocinina, mentre il corticosteroide di riferimento non è efficace.

In fine, è stata testata la capacità inibitoria del fattore attivante le piastrine (PAF). Curcumina, berberina ed ECGC sono state considerate dagli autori dello studio, in base ai risultati di inibizione ottenuti, efficaci:

La scala colorimetrica dà un’indicazione immediata di come alcune molecole considerate come il paenolo (PN) e la pravastatina sodica (PSS) di origine microbica non mostrino concentrazioni alle quali si abbia un effetto antiinfiammatorio, mentre ECGC, berberina (BBCI) e Curcumina (Cur) hanno effetti buoni che diventano eccellenti (inibizione forte) nel caso della riduzione dei ROS:

Gli autori dello studio non possono che notare l’attività antinfiammatoria della curcumina che viene definita interessante e che, degli altri polifenoli considerati quali EGCG e l’analogo del resveratrolo, è il più efficace.

Nella review “Pharmacological basis for the role of curcumin in chronic diseases: an age-old spice with modern targets.” è stata considerata l’attività antinfiammatoria su varie malattie croniche in studi clinici sull’uomo. Nelle malattie infiammatorie intestinali come il morbo di Chron e con colite ulcerosa, l’integrazione di curcumina indica una riduzione degli episodi infiammatori. Integrazione curcumina/piperina nell’infiammazione cronica del pancreas inverte la perossidazione lipidica.

Nelle indagini sul miglioramento dell’osteoartrite del ginocchio (Panahi, Yunes, et al. “Curcuminoid treatment for knee osteoarthritis: A randomized double‐blind placebo‐controlled trial.” Phytotherapy research 28.11 (2014): 1625-1631), considerando l’attenuazione dei sintomi causati dall’infiammazione quali rigidità, dolore e perdita della normale funzionalità, l’integrazione con curcumina si mostra efficace:

I pazienti trattati, durante lo studio, hanno anche diminuito l’uso degli antiinfiammatori (naprossene sodico):

“Sulla base dei rapporti dei pazienti, l’uso medio di naprossene durante lo studio è stato di 250-500 mg nel gruppo che ha ricevuto curcuminoidi e di 500-750 mg nel gruppo che ha ricevuto il placebo”.

Considerando come biomarcatore dell’attività infiammatoria sistemica la PCR (proteina C-reattiva) (Sahebkar, Amirhossein. “Are curcuminoids effective C‐reactive protein‐lowering agents in clinical practice? Evidence from a meta‐analysis.” Phytotherapy research 28.5 (2014): 633-642) l’attività antinfiammatoria dell’integrazione con curcumina si evidenzia con la riduzione dei livelli di PCR circolante. In almeno tre studi, il confronto dell’entità dei cambiamenti nei livelli di PCR circolante tra i curcuminoidi e il gruppo placebo ha rivelato una differenza significativa, legata alla capacità della curcumina di regolare l’attivazione delle vie infiammatorie e le loro citochine.

Diversi studi ne hanno poi considerato l’azione sulle citochine proinfiammatorie in varie patologie:

Delle più di 4000 piante indicate come aventi effetti antinfiammatori, nella ricerca di sostanze naturali con efficacia clinica, molti risultati rimando agli studi con quercetina.

La quercetina, flavonoide diffuso in diverse piante e alimenti, fra i quali mele, cipolle rosse o frutti di bosco, e attiva contro le specie reattive dall’ossigeno e dell’azoto e nelle vie di attivazione proinfiammatorie.

Una possibile spiegazione di questi effetti antinfiammatori della quercetina può essere trovata nell’interazione tra stress ossidativo e infiammazione (Boots, Agnes W., Guido RMM Haenen, and Aalt Bast. “Health effects of quercetin: from antioxidant to nutraceutical.” European journal of pharmacology 585.2-3 (2008): 325-337).

Gli studi in vitro e in vivo mostrano l’azione inibitoria della quercetina nella produzione di TNFα, IL8, IL-1α indotta da lipopolisaccaride batterico.

Uno studio clinico in doppio cieco nella sarcoidosi (Boots, Agnes W., et al. “Quercetin reduces markers of oxidative stress and inflammation in sarcoidosis.” Clinical nutrition 30.4 (2011): 506-512), malattia infiammatoria polmonare, ha rilevato come la somministrazione di 2 g di quercetina in 4 dosi da 500 mg nelle 24 ore ha ridotto i marker dell’infiammazione (come marcatori infiammatori sono stati usati i rapporti tra le citochine pro e quelle antinfiammatorie TNFα/IL-10 e IL-8/IL-10), con un effetto più pronunciato quando i marcatori dell’infiammazione sono più alti:

L’uso continuato per due mesi è stato saggiato nello studio randomizzato in doppio cieco “The effect of quercetin supplementation on selected markers of inflammation and oxidative stress” e ha portato a concludere che una integrazione di quercetina e vitamina C è efficace nel ridurre lo stress ossidativo e i biomarcatori infiammatori inclusi CRP e IL-6.

L’azione si evidenzia anche nel trattamento dell’artrite reumatoide:

La ricerca di studi clinici sulle proprietà antinfiammatorie di sostanze naturali rimanda alle prove fatte negli ultimi anni sugli estratti di Boswellia serrata (Arieh Moussaieff, Raphael Mechoulam, Boswellia resin: from religious ceremonies to medical uses; a review of in-vitro, in-vivo and clinical trials, Journal of Pharmacy and Pharmacology, Volume 61, Issue 10, October 2009, Pages 1281–1293) Della pianta viene usata la resina che distingue per il contenuto di acido boswellici: acido β-boswellico, acido acetil-β-boswellico, acido 11-cheto-β-boswellico e acido acetil-11-cheto-β-boswellico.

L’acido acetil-11-cheto-β-boswellico (AKBA) è un potente inibitore della 5-lipossigenasi, e quindi della sintesi di mediatori dell’infiammazione e la sua azione sembra essere specifica e non legata al potere antiossidante della molecola.

Negli studi in vitro, l’estratto di Boswellia serrata ha un effetto inibitorio sulla sintesi di TNFα, IL-1β e IL-6. Le valutazioni sul rapporto delle citochine prodotte dallo stimolo Th1/Th2 indica anche che l’estratto di Boswellia aumenta IFNγ e IL-12 ed aumenta IL-10, antinfiammatoria. L’azione è anche estesa all’enzima che permette la sintesi di ossido di azoto (NO), anch’esso coinvolto nella risposta infiammatoria, e alla via  delle MAPK, attraverso la quale avviene l’attivazione dei percorsi di sintesi  delle citochine proinfiammatorie.(Gayathri, B., et al. “Pure compound from Boswellia serrata extract exhibits anti-inflammatory property in human PBMCs and mouse macrophages through inhibition of TNFα, IL-1β, NO and MAP kinases.” International immunopharmacology 7.4 (2007): 473-482.).

Prove sulla sua azione sono state ricercate in particolare nel trattamento delle infiammazioni delle articolazioni come l’osteoartrite. Attraverso la revisione degli studi in merito, l’estratto di Boswellia può essere suggerito come integratore per ridurre i sintomi dell’osteortrite (Yu G, Xiang W, Zhang T, Zeng L, Yang K, Li J. Effectiveness of Boswellia and Boswellia extract for osteoarthritis patients: a systematic review and meta-analysis. BMC Complement Med Ther. 2020 Jul 17;20(1):225).

Uno studio in doppio cieco randomizzato ha infatti dimostrato l’azione nell’artrite del ginocchio, con riduzione del dolore e della rigidità nonché dell’espressione di proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-CPR), marker infiammatorio dell’osteoartrite (Majeed, Muhammed, et al. “A pilot, randomized, double‐blind, placebo‐controlled trial to assess the safety and efficacy of a novel Boswellia serrata extract in the management of osteoarthritis of the knee.” Phytotherapy Research 33.5 (2019): 1457-1468).

Anche la possibile associazione fra curcumina e Boswellia è stata studiata. Confrontando infatti le ricerche disponibili sia per curcumina che per l’estratto di Boswellia,sempre in relazione al miglioramento dell’osteoartrite, gli autori concludono che “la combinazione di questi due ingredienti naturali antinfiammatori suggerisce una potenziale attività sinergica, che ne supporta l’uso per migliorare ulteriormente i sintomi e il dolore dell’osteoartrite” (Sethi V, Garg M, Herve M, Mobasheri A. Potential complementary and/or synergistic effects of curcumin and boswellic acids for management of osteoarthritis. Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease. 2022;14).

La Polidatina (resveratrolo glucoside) è il precursore del resveratrolo: si tratta infatti della molecola del resveratrolo con legata una molecola di glucosio. Ritrovata in molti frutti rossi, se ne ritrova anche un altro contenuto nella Reynoutria japonica, pianta conosciuta anche come Polygonum cuspidatum o poligono del Giappone.

La presenza della molecola di glucosio rende la polidatina più solubile rispetto al resveratrolo e ne aumenta l’assorbimento mediato dai recettori per il glucosio della mucosa intestinale. Inoltre, l’attività antiossidante e antinfiammatoria risulta maggiore rispetto a quella del resveratrolo.

Come mostrato nella review “Polydatin: Pharmacological Mechanisms, Therapeutic Targets, Biological Activities, and Health Benefits”, si sono intensificati gli studi sui meccanismi d’azione e le evidenze su benessere e salute dell’integrazione con polidatina. La polidatina ha infatti azioni antinfiammatorie grazie alla sua capacità di fungere da scavengers dei ROS e con la sua azione di modulazione delle vie infiammatorie.

Polidatina ha infatti dimostrato di migliorare l’espressione della via di segnalazione (AMPK)/sirtuin1 (Sirt1)/Nrf2, di inibire NF-κB/α (IκBα)/NLRP3, e di ridurre le citochine pro-infiammatorie come TNF-α, IL-1β e IL-6. Meccanismi aggiuntivi sono la down regulation delle COX-2, del recettore Toll-like 4, iNOS e ICAM-1.

L’azione antinfiammatoria ha quindi applicazioni in varie patologie come quelle tumorali o cardiovascolari e le malattie legate alla neuroinfiammazione.

L’azione antinfiammatoria della polidatina è stata ampiamente dimostrata in studi in vitro e su animale.

È stata infatti rilevata la capacità della molecola di inibire la produzione della citochina proinfiammatoria IL-17 (Lanzilli, G., Cottarelli, A., Nicotera, G. et al. Anti-inflammatory Effect of Resveratrol and Polydatin by In Vitro IL-17 Modulation. Inflammation 35, 240–248 (2012) ). Nello studio in vitro su cellule mononucleate del sangue periferico umano attivate, la polidatina e il resveratrolo hanno mostrato capacità concentrazione dipendente nella riduzione di IL-17:

Le prove su modelli animali di artrite mettono in evidenza le proprietà antiossidanti e antiinfiammatorie benefiche della molecola, riducendo i sintomi della malattia come gonfiore, arrossamento e dolorabilità con riduzione anche dei livelli sierici di TNF-α e IL-1β durante il trattamento con polidatina (Li B and Li B: Effective treatment of polydatin weakens the symptoms of collagen-induced arthritis in mice through its anti-oxidative and anti-inflammatory effects and the activation of MMP-9. Mol Med Rep 14: 5357-5362, 2016). Riscontro che si è avuto anche in vitro su colture di condrociti umani da pazienti con osteoartrite e che è legata alla attivazione della via Nrf2. Gli autori dello studio hanno quindi identificato nella polidatina un efficace inibitore dell’espressione di iNOS, COX-2, IL-6 e TNF-α. (Tang S, Tang Q, Jin J, Zheng G, Xu J, Huang W, Li X, Shang P, Liu H. Polydatin inhibits the IL-1β-induced inflammatory response in human osteoarthritic chondrocytes by activating the Nrf2 signaling pathway and ameliorates murine osteoarthritis. Food Funct. 2018 Mar 1;9(3):1701-1712).

Studi clinici sull’efficacia della polidatina sono stati svolti su endometriosi e dolore pelvico cronico, sindrome infiammatoria intestinale (IBS), malattie del fegato ed eruzioni cutanee.

In particolare, è stata rilevata la capacità antinfiammatoria della combinazione polidatina/PEA (Palmitoiletanolamide) nel dolore pelvico e nella sindrome da intestino irritabile.

Nello studio clinico in doppio cieco randomizzato che ha testato l’integrazione polidatina/PEA nella sindrome del colon irritabile (Cremon, C., Stanghellini, V., Barbaro, M.R., Cogliandro, R.F., Bellacosa, L., Santos, J., Vicario, M., Pigrau, M., Alonso Cotoner, C., Lobo, B., Azpiroz, F., Bruley des Varannes, S., Neunlist, M., DeFilippis, D., Iuvone, T., Petrosino, S., Di Marzo, V. and Barbara, G. (2017), Randomised clinical trial: the analgesic properties of dietary supplementation with palmitoylethanolamide and polydatin in irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther, 45: 909-922), i ricercatori hanno indicato la sinergia delle due sostanze e riscontrato un notevole miglioramento nella gravità del dolore addominale.

Nell’endometriosi, la combinazione ha migliorato la qualità della vita delle pazienti, come rilevato nello studio open-label “Effect of ultramicronized-palmitoylethanolamide and co-micronized palmitoylethanolamide/polydatin on chronic pelvic pain and quality of life in endometriosis patients: An open-label pilot study”, che si è concentrato sull’alleviamento dei sintomi ma anche sul benessere psicologico ricavato dal trattamento.

L’integrazione con polidatina in pazienti con danni epatici causati da alcolismo cronico ha permesso di rilevare un miglioramento nei biomarker dello stress ossidativo. Lo studio pilota (Pace, Maria Caterina, et al. “Polydatin administration improves serum biochemical parameters and oxidative stress markers during chronic alcoholism: a pilot study.” in vivo 29.3 (2015): 405-408)  ha dimostrato, dopo due settimane di integrazione con polidatina, il miglioramento nei valori degli enzimi epatici aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) che sono stati ridotti.

Come è risaputo, la normalizzazione degli enzimi epatici è legata alla riduzione dello stato infiammatorio del fegato.

Significativamente ridotti anche i livelli di perossidazione lipidica. Dati preliminari mostrano anche un miglioramento della funzione cognitiva.