Non solo vitamina C. L’acerola come fonte di fitonutrienti

Fra i superfood che attirano maggiormente l’attenzione, i frutti dell’acerola, arbusto sempreverde tropicale del genere Malpighia, si sono distinti per l’altissimo contenuto di vitamina C.

I frutti di acerola contengono infatti da cinquanta a cento volte più acido ascorbico di arancia e limone. La vitamina C assunta dai frutti ha poi la caratteristica di essere più biodisponibile rispetto alla vitamina C di sintesi, grazie all’azione combinata di altri componenti del fitocomplesso che facilitano il suo assorbimento.

Il contenuto in acido ascorbico, essenziale per la biosintesi del collagene, per l’integrità degli epiteli e per un ottimale funzionamento del sistema immunitario, varia da 1000 a 4500 mg/100 g di frutto fresco, e tre frutti basterebbero per soddisfare la dose giornaliera raccomandata (RDA) di vitamina C che esercita potenti effetti antiossidanti accompagnati, nell’acerola, dall’azione antiossidante di fenoli e carotenoidi.

Il frutto di acerola non è però molto appetibile a causa del suo sapore aspro mentre si rendono disponibili le sue proprietà benefiche attraverso la trasformazione in succhi, gelatine e attraverso gli integratori alimentari specificamente formulati per garantire un elevato tenore di fitochimici.

Ma oltre al contenuto di vitamina C, che è massimo nel frutto immaturo, i piccoli frutti rossi di acerola contengono un elevato tenore in carotenoidi, fenoli, flavonoidi e antociani dalle numerose proprietà biofunzionali. Sono infatti presenti micro e macronutrienti che ne permettono un uso mirato soprattutto nelle diete ipocaloriche.

L’acerola contiene infatti piccole quantità di glucosio, fruttosio e saccarosio a fronte del contenuto in acidi organici, acido malico principalmente, calcio, magnesio, potassio. Contiene anche provitamina A, vitamine B1 e B2, niacina, aminoacidi, principalmente asparagina, alanina, prolina, acido aspartico, serina e acido-amino butirrico. Ricco anche il contenuto in catechine.

I principali fenoli presenti nell’acerola sono sotto forma di acidi fenolici, flavonoidi e antociani mentre sono quattro i principali carotenoidi identificati: β-carotene, luteina, criptoxantina e α-carotene.

Grazie all’alto tenore di antiossidanti, l’integrazione con acerola potrebbe rispondere all’esigenza di contrastare lo stress ossidativo.

L’azione dell’acerola non è però limitata alla capacità antiossidante. Diversi progetti di ricerca stanno infatti testando le proprietà del fitocomplesso anche nella sindrome metabolica, nella proliferazione cellulare e come batteriostatico.

L’acerola è infatti studiata per le sue capacità epatoprotettive, ipoglicemizzanti, ipolipemizzanti ma anche nel suo uso cosmetico come schiarente per le macchie cutanee.

I fitochimici di acerola sono indicati come inibitori enzimatici di α-amilasi, α-glucosidasi, lipasi e tripsina. Sperimentalmente è stata rilevata la capacità dell’estratto di acerola di inibire la perossidazione lipidica e l’ossidazione dl LDL, lipoproteine a bassa densità, e quindi la possibile utilità nel prevenire l’aterosclerosi. Importante è anche la diminuzione della tossicità in condizioni obesogeniche riprodotte nei topi, con inversione del danno prodotto a fegato, reni e midollo osseo. Inoltre, la frazione fenolica dell’acerola ha soppresso il trasporto intestinale del glucosio, dimostrandosi utile nel controllo della glicemia.

Sempre in esperimenti in vitro è stata testata la capacità dell’acerola di prevenire la genotossicità e il danno al DNA indotto dal perossido di idrogeno, mentre l’espressione degli enzimi antiossidanti è stata aumentata.

Anche l’attività antitumorale dell’estratto del frutto di acerola è stata testata in linee cellulari tumorali, come il carcinoma a cellule squamose orali umane e il carcinoma della ghiandola sottomandibolare umana, rilevandone l’efficacia.

La funzione cosmetica di schiarente delle macchie cutanee si esercita sia attraverso l’assunzione con la dieta che per uso topico ed è legata alla diminuzione dell’espressione degli enzimi dopacromo tautomerasi e tirosinasi, coinvolti nella produzione di melanina.

Non ultima è la ricerca condotta sull’estratto come antimicrobico. Gli studi in corso si stanno concentrando infatti sulle possibili proprietà batteriostatiche, in particolare su specie batteriche che mostrano resistenza ai singoli antibiotici.

L’interesse dell’acerola da parte dell’industri farmaceutica è crescente, anche grazie alla possibilità di sfruttare altre sostanze di cui la pianta è ricca come le pectine e gli oli dai semi, che sarebbero utili anche come eccipienti.

Le varietà di Malpighia mostrano poi una diversa resa in principi attivi a seconda delle temperature e della piovosità degli habitat. Attualmente la sua coltivazione si sta espandendo e particolare attenzione è rivolta alla possibile coltivazione in zone depresse dell’India, dove il frutto potrebbe rivelarsi utile anche nel sostenere l’economia locale.

FONTI:

L’integrazione con astragalo migliora la risposta immunitaria all’intenso stress fisico

Elevati sforzi fisici, come l’attività sportiva agonistica, determinano cambiamenti nella produzione di fattori dell’infiammazione che a loro volta influiscono sull’espressione delle cellule del sistema immunitario e sul bilancio dei fattori che sostengono la risposta allo stress. Mentre l’esercizio fisico moderato migliore la risposta del sistema immunitario, l’esercizio intenso può attivare meccanismi endocrini e infiammatori che sono equiparabili a quelli dello stress cronico, i traumi o la sepsi.

L’uso di integratori per lo sport sembra essere un modo per introdurre nella dieta degli atleti dei fattori capaci di contrastare processi come l’ossidazione o diminuire i tempi di recupero, senza ricorrere al trattamento farmacologico.

Per rilevare se è veramente possibile intervenire nella risposta immunitaria allo stress psicofisico, un team di ricerca dell’Università di Poznan ha condotto uno studio randomizzato controllato sugli atleti della squadra nazionale maschile polacca di canottaggio, in preparazione atletica per i Campionati del mondo 2021.

Partendo dall’osservazione che l’estratto di radice di astragalo (Astragalus membranaceus, pianta delle Fabaceae diffusa nella Medicina tradizionale cinese) ha già dimostrato clinicamente di migliorare lo stato infiammatorio dopo allenamento intenso, i ricercatori hanno verificato se vi è un’effettiva variazione nei fattori che regolano la risposta immunitaria.

Durante sei settimane di ritiro, ad alcuni canottieri polacchi è stato somministrato, come unico integratore, estratto secco standardizzato di radice di astragalo, mentre il resto della squadra ha assunto un placebo.

Quindi gli atleti sono stati sottoposti ad esami ematici per rilevare la risposta all’integrazione.

Sebbene gli stessi ricercatori riconoscano che il campione di riferimento sia esiguo, diciotto atleti: dieci trattati con integratore e otto con placebo, rilevano però che sono abbastanza rappresentativi degli atleti del canottaggio ad alti livelli e che quindi le variabili dello studio siano minimizzate.

Lo studio, pubblicato Journal of the International Society of Sports Nutrition ha quindi confrontato i livelli di interleuchina 2 (IL 2), interleuchina 4 (IL 4), interleuchina 10 (IL 10), interferone (IFN-ɣ) e acido lattico. Sono stati determinati i livelli di sottopopolazioni di linfociti T regolatori (Treg), linfociti citotossici (CTL), cellule natural killer (NK) e linfociti T che esprimono recettori del tipo TCR γδ.

Astragalo ha quindi mostrato un effetto immuno-stabilizzante, aiutando a mantenere i livelli di NK, ad aumentare linfociti che esprimono TCR γδ, un aumento del rapporto IL 2/IL 10 rispetto agli indicatori di base riferibili a una attivazione generale del sistemo immunitario.

Un effetto che si è manifestato solo con l’integrazione di astragalo è la maggiore espressione di linfociti Th1. I linfociti Th1 producono citochine proinfiammatorie come l’interferone gamma (IFNγ) o IL 2, che sono responsabili della difesa contro i patogeni intracellulari. In circostanze ideali, i livelli di citochine indotte da Th1 sono controbilanciati da citochine indotte da Th2 come IL 10, che agisce come un fattore antinfiammatorio e immunosoppressore. L’integrazione con astragalo, favorendo l’espressione di Th1, mantiene l’attività del sistema immunitario che può risultare invece compromessa dall’eccessivo stress fisico che porta alla maggiore espressione di Th2, con effetto immunosoppressore. Astragalo agisce quindi come adattogeno.

Anche l’efficienza dell’attività muscolare è migliorata dall’integrazione: negli atleti che hanno assunto astragalo c’è stata una riduzione dei livelli ematici di acido lattico.

I risultati dello studio evidenziano quindi una funzione di tonico del sistema immunitario per l’astragalo ma aprono alla possibilità di fare indagini più approfondite su fattori che non sono stati presi in considerazione in questa ricerca, con il fattore necrotico tumorale (TNF) o la funzione pro-infiammatoria delle interleuchine IL 17, IL 1, IL 6.

L’integrazione con astragalo si prospetta così come un mezzo per contrastare le risposte da una eccessiva espressione di Th2, come le infezioni del tratto respiratorio superiore o le atopie a cui possono essere soggetti gli atleti.

L’azione della polidatina nel trattamento delle demenze

Fra le molte attività che presenta il resveratrolo, fitoalessina che si ritrova in vari ortaggi e frutti come arachidi, mirtilli e uva, ci sono anche effetti neuroprotettivi che potrebbero permettere di rallentare o condizionare severe patologie come la demenza. La demenza si manifesta con sintomi che influenzano la memoria, il pensiero e le capacità di ragionamento.

Le forme di demenza, che una volta venivano attribuite al naturale decadimento cognitivo senile, sappiamo oggi essere un complesso insieme di manifestazioni di patologie diverse. Dal morbo di Alzheimer alle demenze da corpi di Lewy, dalla demenza alcolica a quella vascolare, le proprietà dei fitochimici antiossidanti possono permettere di capire maggiormente le patologie e guidare al loro trattamento.

Il resveratrolo ha però lo svantaggio di avere una bassa biodisponibilità dopo somministrazione orale, a causa dell’esteso metabolismo epatico e della rapida eliminazione renale. Tuttavia, il suo glucoside, la polidatina, ha non solo maggiore biodisponibilità ma mostra azione protettiva contro i disturbi neurocognitivi, grazie anche alla possibilità di attraversare la barriera emato encefalica (BEE).

Nello studio pubblicato su Current Neuropharmacology la polidatina è stata testata in diversi modelli animali di patologie neurodegenerative, dimostrandosi capace di rallentare l’insorgenza dei sintomi e di migliorare le capacità cognitive.

Poiché il danno ossidativo e la neuroinfiammazione sono associati alla compromissione delle capacità cognitive, la polidatina può migliorare i deficit agendo in modo diretto su questi meccanismi o indirettamente, migliorando il microcircolo e la formazione di aggregati neuronali tossici.

Nei modelli di malattia di Alzheimer, la polidatina si è rivelata un potente attivatore della sirtuina 1 (SIRT1) che sopprime la produzione di beta-amiloide, notoriamente aumentata nella patologia che infatti si contraddistingue per l’accumulo di placche cerebrali formate da aggregati disordinati di proteina amiloide-β, e induce le vie di riparazione dei neuronali cerebrali. L’aggregazione di proteine porta alla formazione di strutture supramolecolari. La polidatina ha invece la capacità di inibire l’aggregazione e di revertirla, portando verso strutture ordinate non neurotossiche. Nella malattia di Alzheimer vi è anche una riduzione dei recettori nicotinici a causa di una minore espressione delle proteine che formano il recettore. La polidatina sembra capace di intervenire in questo processo portando a una sovra-espressione delle subunità α3 e α7 del recettore nicotinico neuronale, riducendone la perdita.

La demenza a corpi di Lewy è caratterizzata dalla formazione di aggregati proteici anomali, i corpi di Lewy appunto, costituiti da α-sinucleina. Gli aggregati si accumulano all’interno dei neuroni e caratterizzano il morbo di Parkinson insieme alla degenerazione dei neuroni dopaminergici della substantia nigra. Ciò porta, nel 70% dei casi, anche a demenza e problemi cognitivi. Poiché la perdita dei neuroni dopaminergici sembra essere strettamente legata ai danni da specie reattive dell’ossigeno, le capacità antiossidanti della polidatina possono ritardare la compromissione della via dopaminergica, sopprimendo anche il rilascio di mediatori pro-infiammatori.

Nella demenza vascolare, la seconda causa più comune di demenza, sono gli insulti cerebrali legati ai vasi che causano il danno neuronale. Fra le cause quindi l’infarto cerebrale da ictus ischemico o le emorragie. L’infiammazione sistemica cronica è anche associata ad un aumentato rischio di malattia del microcircolo cerebrale e allo sviluppo di demenza vascolare. La polidatina, con la sua attività di vasodilatatore, esercitato in particolare attraverso la funzione endoteliale, può essere un protettivo ma ha anche una funzione di induzione del fattore neutrofico cerebrale (BDNF), attenuando il deterioramento cognitivo, e di antiossidante.

Anche la demenza alcolica ricreata nei modelli animali sembra essere sensibile all’azione della polidatina. L’assunzione di etanolo è infatti legata a danni all’ippocampo e quindi alla memoria. Anche in questo caso l’azione antiossidante e antinfiammatoria sono ritenute fondamentali.

Ultimamente crescono le prove del coinvolgimento della microglia nei processi infiammatori a carico dei neuroni. La microglia, cellule del sistema immunitario a stretto contatto con i neuroni, è attivata nella malattia di Alzheimer e nel morbo di Parkinson. La polidatina potrebbe svolgere il suo ruolo neuroprotettivo anche diminuendo il suo coinvolgimento nei processi di deterioramento.

Questi studi preliminari sull’animale dimostrano quindi che anche la polidatina, così come già ampiamente rilevato per il resveratrolo, può avere un effetto positivo nel trattamento delle demenze, avvantaggiandosi della sua maggiore biodisponibilità.

L’approfondimento dei meccanismi d’azione e lo studio di carrier tecnologici per migliorare ulteriormente le caratteristiche farmacocinetiche della molecola sono quindi auspicabili e potrebbero offrire dei trattamenti supplementari per patologie dall’alto costo sociale e umano.   

I polifenoli del tè verde in associazione alla terapia farmacologica contro virus e batteri

Il pericolo dei virus a cui il nostro organismo non è preparato si è manifestato in modo nefasto con la diffusione della Covid-19.

Mentre continua la campagna vaccinale, non è ancora disponibile un trattamento farmacologico mirato in grado di trattare efficacemente l’infezione. Per questa ragione, gli studi si stanno concentrando anche sulle molecole vegetali che hanno dimostrato attività antivirale e che potrebbero offrire una base per lo sviluppo di nuovi trattamenti.

Non solo i virus rappresentano un’emergenza. La crescente resistenza agli antibiotici da parte dei batteri si configura come un pericolo concreto che potrebbe rappresentare la prossima crisi sanitaria, con la diffusione di specie contro le quali non abbiamo difesa.

Ai polifenoli del tè verde, e in particolare l’Epigallocatechina gallato (EGCG), è riconosciuta l’efficacia in vitro e in vivo sia come antivirali che come antibatterici, oltre alle loro proprietà antiossidanti e antitumorali.

Una review comparsa lo scorso maggio sulle pagine di Phytomedicine ha raccolto i dati relativi all’efficacia del trattamento con EGCG nelle infezioni virali, cercando di capire anche la possibile utilità nella ricerca contro SARS-CoV-2.

Sia i polifenoli del tè verde che quelli del tè nero mostrano attività antivirali contro vari virus, in particolare i virus a RNA a singolo filamento. È stato scoperto che l’EGCG inibisce l’infezione da virus della sindrome riproduttiva e respiratoria dei suini (PRRSV), l’infezione da virus dell’epatite C sia per legame al bersaglio del virus che prevenendo la sua diffusione nell’organismo.

Anche contro gli arbovirus trasmessi dagli insetti, come Zika e Chikungunya, EGCG agisce come antivirale e, potendo attraversare la barriera emato-placentare, può essere un meccanismo di difesa anche contro l’infezione fetale che, riguardo Zika, è causa di gravissime malformazioni. EGCG mostra una sua efficacia anche nell’inibire la replicazione virale di HIV-1.

I meccanismi che sottendono questa attività antivirale sono vari e non ancora completamente compresi poiché la molecola può intervenire in diversi momenti dell’infezione e della replicazione virale, offrendo anche una potenziale attività profilattica.

Nel COVID-19 si è data molta importanza agli studi di docking molecolare, cioè andando a prevedere le possibili interazioni fra i residui della molecola e le proteine virali. Sebbene le ricerche sul campo necessitino di approfondimento, EGCG potrebbe riuscire a legare le proteine Spike del virus impedendo la sua penetrazione nelle cellule.

Tuttavia, l’associazione con altri farmaci potrebbe aumentare in modo sinergico l’efficacia della terapia.

Un meccanismo di questo tipo è stato riscontrato associando antibiotici e polifenoli per contrastare l’insorgenza della pericolosa resistenza batterica ai farmaci oggi in uso.

In particolare, uno studio dell’Università del Surrey pubblicato sul Journal of Medical Microbiology si è concentrato sulla resistenza da parte del batterio Pseudomonas aeruginosa, patogeno Gram-negativo responsabile di infezioni nocosomiali gravi e difficili da trattare che possono interessare ferite, tratto respiratorio e con potenziale diffusione ematica. L’insorgenza della resistenza agli antibiotici da parte di P. aeruginosa, le cui infezioni sono attualmente trattate con combinazioni di più antibiotici, è stata indicata dall’OMS (Organizzazione Mondiale per la Salute) come una minaccia che richiede lo sviluppo di nuove famiglie di farmaci o di ricerca di nuove associazioni per vincere la resistenza sopravvenuta.

Lo studio inglese si è concentrato su questo ultimo aspetto testando l’efficacia dell’associazione dell’antibiotico aztreonam con epigallocatechina gallato.

I ceppi batterici trattati con la combinazione di principi attivi ha mostrato maggiore suscettibilità all’antibiotico. L’EGCG ha così indicato un’azione sinergica il cui meccanismo non è ancora completamente compreso ma che potrebbe riguardare l’integrità della parete batterica ma anche lo stress ossidativo. Nei test in vivo su larve di Galleria mellonella, le concentrazioni di EGCG sono state aumentate di dieci volte dimostrandosi efficaci e sicure.

L’epigallocatechina gallato ha però scarsa biodisponibilità orale e tende a ossidarsi abbastanza facilmente prima di raggiungere il bersaglio; l’aggiunta di acido ascorbico ha dimostrato di aumentare la biodisponibilità di EGCG, prevenendo la sua ossidazione, mentre il saccarosio ne migliora l’assorbimento. Per migliorare ulteriormente la concentrazione ematica raggiungibile si stanno svolgendo ricerche sui suoi esteri, che hanno indicato una migliore attività antiossidante, nonché sulle formulazioni tecnologiche in nanoparticelle.

La possibilità di associare i farmaci a molecole naturali per effetti sinergici si rivela importante non solo per l’aumentata attività ma perché questa permette di ridurre il dosaggio farmacologico e di ridurre gli effetti collaterali di antibiotici e antivirali.

Il sulforafano migliora l’integrità della pelle e la protegge dagli stress ossidativi

L’accumulo di danni provocati dall’infiammazione e dallo stress ossidativo caratterizza l’invecchiamento degli organi. La capacità del sulforafano, fitochimico abbondante nelle Brassicaceae come i germogli di broccolo, di intervenire nei processi antiossidanti è ormai nota, così come l’attività di modulazione dell’espressione delle citochine pro-infiammatorie.

Un recente studio su modello animale pubblicato dal The Journal of Nutritional Biochemistry ha esaminato la capacità della dieta integrata con sulforafano di influire sull’invecchiamento della pelle, diminuendo gli stimoli infiammatori e regolando il trofismo e l’integrità delle strutture cutanee.

Il valore dello studio ha ovviamente una valenza maggiore rispetto ai puri risvolti estetici: la pelle è il nostro organo più esteso, è il primo contatto con il mondo esterno e la prima barriera di difesa. La sua integrità, quindi, è legata alla sua funzionalità che può venir meno con l’invecchiamento. Non meno importanti sono i danni causati proprio dell’essere prima barriera e che vengono dalle radiazioni solari, dal contato con agenti chimici e da abitudini di vita e alimentari che aumentano la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e diminuiscono l’efficienza dei sistemi di difesa cellulare, a causa della compromissione dei processi antiossidanti intracellulari.

Uno di questi meccanismi fondamentali per limitare i danni infiammatori è l’attivazione del fattore Nrf2 (fattore di trascrizione nucleare eritroide-2) che, traslocato nel nucleo delle cellule, si lega ad ARE (elementi di risposta antiossidante) avviando la trascrizione di geni deputati a codificare per proteine dall’attività citoprotettiva.

L’azione del fattore Nrf2 è aumentata, come è ormai scientificamente provato, dal sulforafano che inibisce la via di degradazione del fattore che è libero così di sovra-regolare l’espressione dei geni a cui è associato, quali il gene per eme ossigenasi 1 (HO1), NAD(P)H chinone deidrogenasi (NQO) 1, glutatione S-transferasi alfa 4 (GSTA4), aldeide deidrogenasi 2 (Aldh2), della subunità catalitica glutammato-cisteina ligasi (GCLC), la superossidodismutasi 2(SOD2) e catalasi (CAT). 

Con l’invecchiamento, il sistema di regolazione legato a Nrf2 diventa meno efficiente e questo espone l’organo ai danni che ne minano la funzionalità a livello molecolare.

Lo studio condotto da un team internazionale, che ha visto coinvolti ricercatori danesi, portoghesi e statunitensi, ha quindi avuto come scopo di indagare gli effetti di una dieta con sulforafano sull’espressione di specie antinfiammatorie, l’espressione di scavengers contro i ROS e l’influenza sulla deposizione delle fibre di collagene e sulla struttura dell’epidermide e del derma.

Il confronto fra soggetti trattati e non trattati è stato condotto anche con animali giovani, per evidenziare anche la possibile azione trofica del sulforafano sui loro tessuti. Questo studio preliminare, che dà comunque informazioni importanti per affrontare studi più approfonditi, è riuscito a trovare una correlazione positiva fra l’assunzione di sulforafano e la diminuzione dei fattori di rischio epidermico. Si è infatti avuto aumento di Nrf2 e della trascrizione dei geni che concorre a regolare.

La supplementazione ha migliorato le caratteristiche cutanee e degli annessi, ha diminuito l’inspessimento cutaneo della senescenza ma ha mostrato soprattutto che i miglioramenti cutanei erano visibili anche negli animali giovani, lasciando presupporre che una integrazione della dieta con sulforafano fin dalla giovinezza permetta agli organi di affrontare meglio i cambiamenti della senescenza e rispondendo agli stress ossidativi.

Poiché durante l’invecchiamento la pelle perde la capacità di organizzare le fibre di collagene, del quale diminuisce il contenuto, lo studio ha anche indagato l’espressione delle metalloproteasi, enzimi legati alla degradazione delle fibre di collagene. L’analisi è rivelato che il sulforafano è capace di diminuire l’espressione delle metalloproteasi, portando quindi a una maggiore densità di collagene nella pelle e al mantenimento della disposizione e organizzazione delle fibre.

Il sulforafano nei topi anziani ha anche dimostrato un miglioramento dell’ossigenazione dei tessuti, contrastando l’ipossia che è associata con l’invecchiamento, e una diminuzione della fibrosi.

I risultati dello studio sono un punto dipartenza per indagare l’attività del sulforafano anche sui processi patologici legati all’infiammazione cutanea e possono offrire risposte sulle manifestazioni cutanee di condizioni accompagnate da uno stato infiammatorio continuato, come il diabete.

L’attività diffusa della lattoferrina nel mantenimento dello stato di salute

La lattoferrina è una glicoproteina appartenente alla famiglia delle transferrine, identificata per la prima volta nel 1939 nel latte bovino e isolata nel 1960 dal latte umano. La sua struttura tridimensionale le consente di legare il ferro ed è secreta principalmente dalle cellule epiteliali della ghiandola mammaria ma si trova, come componente del sistema immunitario innato, anche nella saliva, nelle mucose e nelle secrezioni nasali e bronchiali, nelle lacrime, in fluidi vaginali e seminali, nei succhi biliari e gastrici. La più alta concentrazione si trova però nel latte e nel colostro. Le lattoferrine dei mammiferi hanno alto grado di omologia ma, in particolare, quella umana e bovina hanno per il 78% la stessa sequenza amminoacidica, condividendone le funzioni.

La lattoferrina di origine bovina è usata già in terapia neonatale e pediatrica per trattare le infiammazioni della mucosa intestinale nel neonato prematuro o, grazie proprio alla chelazione del ferro, per trattare le “black stain”, macchie nere sui denti, dovute ad accumuli di solfuri ferrosi.

Tuttavia, la lattoferrina sta suscitando un crescente interesse per le sue attività di immuno-modulazione e per la possibilità di intervenire in processi patologici come la degenerazione neuronale e l’infezione da parte di batteri, virus, funghi e parassiti.

Altro campo in cui continuano gli studi è la possibile attività antitumorale diretta e indiretta, favorendo l’intervento di altri componenti delle difese immunitarie.

Questa capacità di intervenire in diversi processi l’hanno quindi resa particolarmente interessante nella ricerca farmacologica e come nutraceutico.

La lattoferrina viene rilasciata dai neutrofili durante i processi infiammatori o infettivi e interagisce sia con cellule epiteliali e del sistema immunitario, ma anche con strutture dei patogeni minandone l’integrità o rendendole un bersaglio per l’azione dei linfociti T.

La proteina ha dimostrato di interagire con il lipopolisaccaride della parete cellulare dei batteri Gram-negativi destabilizzandone l’integrità e permettendo la penetrazione e l’azione del lisozima, con un effetto battericida.

L’azione contro i Gram-positivi si evidenzia invece sia facilitando l’attività del lisozima, grazie al suo peptide bioattivo lattoferricina, che con la sua capacità di chelare il ferro. La lattoferricina destabilizza la membrana batterica mentre il ferro è sottratto al metabolismo microbico. Inoltre, la presenza di lattoferrina può migliorare l’effetto di alcuni antibiotici contro vari agenti patogeni.

La chelazione del ferro è uno dei meccanismi supposti per l’azione antitumorale svolta dalla proteina. Gli effetti antitumorali della lattoferrina sono stati ampiamente studiati evidenziando come la molecola possa agire a vari livelli causando l’arresto del ciclo cellulare, diminuendo la migrazione cellulare o aumentando i processi apoptotici.

Non è esclusa poi la capacità della lattoferrina di rendere le cellule cancerose più suscettibili all’azione del sistema immunitario, legandosi ai glicani e ai residui di acido sialico sulla membrana cellulare. Sembra infatti che quest’ultimo meccanismo sia alla base della possibile selettività citotossica verso le cellule tumorali ma non sulle sane.

L’azione immunomodulante si esplica invece nella differenziazione, maturazione, migrazione, proliferazione e funzione delle cellule come i linfociti B, i neutrofili, i monociti/macrofagi e le cellule dendritiche. Infatti, la lattoferrina si lega ai recettori di superficie dei macrofagi e delle cellule dendritiche inducendone l’attivazione contribuendo quindi all’azione antinfiammatoria.

La lattoferrina ha, in vitro, dimostrato efficacia sia contro virus a RNA che a DNA, sia dotati di capside che di pericapside. L’azione è in questo caso mediata dalla capacità di bloccare alcuni recettori, e quindi la penetrazione dei virus nelle cellule, e nell’attività sulle proteine virali, come l’emoagglutinina, causando la rottura dell’involucro virale.

La proteina si è dimostrata utile anche nel migliorare le difese immunitarie contro funghi e parassiti, nonostante la complessità della struttura di questi ultimi.

Grazie alla sua ampia distribuzione nel corpo, la lattoferrina può essere coinvolta anche in altri processi per il mantenimento dell’integrità strutturale. Studi in vivo hanno descritto il suo effetto benefico nei processi di rigenerazione ossea, il ruolo di prevenzione nelle di malattie metaboliche come l’obesità e il diabete ma anche nel migliorare le condizioni di degenerazione neuronale. Sono stati condotti studi sulla malattia di Alzheimer e sul morbo di Parkinson. In particolare, per quest’ultimo i processi ossidativi che coinvolgono il ferro sono stati indicati come causa della degenerazione dei neuroni dopaminergici. La capacità della lattoferrina di regolare la concentrazione dello ione può essere vantaggiosa nel preservare l’integrità neuronale.

Importante è anche il ruolo svolto a livello della microglia; la lattoferrina, quindi, potrebbe interferire con la progressione delle patologie e rientrare fra le molecole utili contro le malattie neurodegenerative.

Fonte:

Lactoferrin: A Glycoprotein Involved in Immunomodulation, Anticancer, and Antimicrobial Processes

Funghi Shiitake

Le associazioni di fitocomplessi posso avvantaggiare la terapia integrata

L’incidenza delle patologie tumorali e l’invasività delle cure salvavita richiedono sempre più spesso di ricercare nella terapia integrata combinazioni che possano migliorare la qualità di vita del paziente, ad esempio diminuendo gli effetti collaterali, o richiedere dosaggi inferiori di farmaci grazie alla chemio sensibilizzazione.

Nella Medicina Tradizionale Cinese diversi alimenti usati come farmaci attirano l’attenzione per la loro potenzialità dovute alle proprietà immunomodulanti e antitumorali fino a pensare alla possibilità di coltivare specie arricchite che si avvalgano di diversi metaboliti attivi.

Un articolo pubblicato su Nutrients ha preso in esame la letteratura sulla potenziale combinazione di Astragalo, pianta erbacea di origine orientale, e il fungo Shiitake (Lentinula edodes) fra i funghi più consumati al mondo. Entrambe le piante hanno mostrato infatti, sia in vivo che in vitro, di ridurre i processi infiammatori che accompagnano le manifestazioni tumorali ma anche di agire in modo diretto sulla proliferazione delle cellule tumorali e sui processi apoptotici.

Shiitake ha dimostrato di avere proprietà utili alla medicina integrata, e l’elevata biodisponibilità dei suoi β-glucani lo hanno reso molto popolare. Fra i suoi polisaccaridi, il lentinano ha una struttura ramificata che sembra essere particolarmente efficace come antitumorale. Con la sua conformazione a tripla elica, ha una azione nella stimolazione del sistema immunitario che risponde più prontamente alla presenza delle cellule cancerose.

Shiitake in combinazione con Agaricus bisporus ha dimostrato una maggiore attività nel cancro prostatico. Così come la sua associazione a Maitake (Grifola frondosa ) ha mostrato negli studi sull’animale di aumentare l’attività dei fagociti, di causare maggiore attività delle cellule NK e un aumento dei livelli sierici di citochine proinfiammatorie IL-6, IL-12 e IFN-γ. La combinazione di Shiitake con Agaricus e Maitake, insieme a Reishi, vitamina C da acerola e polidatina da Polygonum cuspidatum si ritrova, ad esempio, in MicoDefense formulato per stimolare l’attività del sistema immunitario.

L’astragalo (Astragalus membranaceus) è ricco di sostanze bioattive, inclusi polisaccaridi, flavonoidi e glicosidi triterpenici. I polisaccaridi di astragalo hanno dimostrato in vitro di avere effetti antiproliferativi delle cellule tumorali, di inibire la transizione delle cellule epiteliali in mesenchimali, che possono promuovere l’angiogenesi tumorale e avere carattere metastatico. Oltre ai polisaccaridi però, anche le saponine sono capaci di attivare percorsi pro-apoptotici delle cellule tumorali e l’astragaloside IV sopprime in vitro la crescita di linee cellulari tumorali del cancro del polmone e del cancro al seno e riduce la vitalità delle cellule tumorali nel carcinoma epatocellulare e nel cancro gastrico. Fra le potenzialità di questa saponina vi è poi quella di essere chemiosensibilizzante e di intervenire nella resistenza ai farmaci. Anche i flavonoidi migliorano la risposta antitumorale grazie all’attività di inibizione sulla proliferazione cellulare, l’azione anti-angiogenica e di prevenzione dell’invasione tumorale.

La possibilità poi che la combinazione di fitocomplessi possa fronteggiare alcuni degli effetti collaterali della chemioterapia come nausea, vomito e affaticamento la rende interessante per il miglioramento della vita dei pazienti. Inoltre, l’opportunità di sensibilizzare le cellule tumorali alla chemioterapia, e quindi di diminuire il dosaggio di farmaci e i loro effetti collaterali, ha portato a pensare alla possibilità di coltivare Shiitake su letti di coltivazione contenenti astragalo in modo da poter ottenere funghi arricchiti con fitochimici provenienti dalla pianta erbacea. Le prove effettuate hanno condotto all’analisi metabolomica dei funghi così coltivati e a verificare che è possibile trasferire dei metaboliti di astragalo nello Shiitake. Questo però non significa che i metaboliti trasferiti abbiano attività terapeutica, tuttavia, questo tipo di studi, lascia aperta la possibilità di indagare in modo più approfondito se e come sia possibile ottenere fitocomplessi arricchiti che condividano proprietà medicinali diverse e con diversa biodisponibilità rispetto alla specie d’origine.

Le molecole di origine naturale alla prova contro la Covid-19

La ricerca di farmaci efficaci nel contrastare l’infezione da SARS-CoV-2 prende in considerazione anche i fitochimici testati nella loro capacità non solo di aumentare la risposta dell’organismo all’infezione, ma nel prevenirla così come era stato già indicato in un articolo pubblicato a giugno del 2020 a firma Lo Muzio, Bizzoca e Ravagnan.

Grazie alla conoscenza delle strutture coinvolte nell’infezione è infatti possibile, con un modello interattivo in silico, teorizzare una possibile efficacia di alcuni principi attivi dalla comprovata proprietà nell’interferire nel legame fra la proteina virale e il suo recettore cellulare.

Come altri coronavirus conosciuti, anche SARS-CoV-2 entra nelle cellule dell’ospite grazie alla proteina Spike di superficie che conferisce al virus il tipico aspetto al quale deve il suo nome. La proteina Spike di SARS-CoV-2 sfrutta il suo legame con l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE2) presente sulle cellule epiteliali per entrare nell’ospite e avviare la propria replicazione.

Farmaci capaci di legarsi alla proteina Spike o al suo recettore potrebbero quindi fungere da impedimento al legame del virus alla cellula grazie all’ingombro sterico costituito, ma anche promuovendo forme allosteriche del recettore che sarebbe così non adatto al legame con la Spike. Trovare delle molecole che possano rendere meno efficace il legame tra proteina virale e recettore cellulare permetterebbe quindi  di agire contro il virus senza interferire con le attività fisiologiche svolte da ACE2.

Fra gli attivi di origine vegetale, una recente ricerca tutta italiana  appena pubblicata ha considerato la potenzialità di Polidatina – il glucoside naturale e precursore idrosolubile e biodisponibile del Resveratrolo – e Resveratrolo proprio nel prevenire l’interazione Spike-ACE2 e presumibilmente l’infezione. 

Attraverso simulazione del legame alla proteina Spike e all’ACE2 dei due principi attivi di Polygonum cuspidatum – ma che si ritrovano in più di settanta piante, molte delle quali sono comuni alimenti – è stata constatata, in particolare, la buona affinità della Polidatina per i bersagli molecolari.

La simulazione ha permesso di evidenziare infatti le strutture proteiche più adatte a formare siti per ospitare le molecole vegetali in esame, caratterizzando le tasche in cui potrebbero alloggiare e teorizzando il tipo di interazioni tra le due molecole stilbeniche e i residui amminoacidici delle due proteine.

È stato infatti simulato l’attacco di Polidatina e Resveratrolo al recettore ACE2, analizzando porzioni della proteina lontane dal sito correlato alla sua funzione fisiologica. La Polidatina sarebbe capace di formare dei legami con più amminoacidi della tasca ospitante grazie alle sue due porzioni: idrofila e idrofobica.

Attraverso la simulazione è stata poi ipotizzata per Polidatina e Resveratrolo la possibilità delle molecole di intercalarsi tra le due proteine indebolendo il legame tra Spike e ACE2 e interferendo direttamente o allostericamente nella formazione dei legami elettrostatici.

Per corroborare i riscontri delle prove in silico, sono stati eseguiti dei saggi biochimici preliminari sulle due molecole, per stabilire se possano interferire con il legame Spike-ACE2.  Anche in questo caso i saggi, con i limiti imposti dall’essere degli studi preliminari, hanno confermato una capacità particolare della Polidatina di stabilire interazioni vantaggiose su Spike, su ACE2, sia sul legame Spike-ACE2.

Nel riassumere la capacità della Polidatina nel contrastare l’accesso del virus è stata efficacemente coniata dai ricercatori la definizione di maschera biologica, facendo così riferimento alla sua azione nell’impedire la penetrazione del virus nelle cellule, così come le mascherine che abbiamo imparato a conoscere nei mesi di pandemia impediscono al virus di avere libero accesso alle vie respiratorie.

Gli studi preliminari sono in fase di ulteriore approfondimento con ulteriori indagini ma comunque forniscono una base per continuare a ricercare sistemi di contrasto all’infezione e lo sviluppo di terapie antinfiammatorie con elevato grado di sicurezza e tollerabilità, in linea con quanto preconizzato con la pubblicazione del 2020 che annoverava la Polidatina come una delle molecole principali della Medicina Tradizionale Cinese ampiamente già utilizzata in Italia nelle Terapie Integrate in Oncologia(TOI).

Il graphical abstract qui riportato, che accompagna la pubblicazione, sintetizza in maniera evidente il ruolo di queste molecole naturali e la performance attesa della Polidatina nella possibile prevenzione dall’infezione.

Il graphical abstract è stato anche presentato durante la diretta facebook ARTOI (Associazione per la ricerca di terapie oncologiche integrate) con i professori Bonucci e Ravagnan, e che si è soffermata sui vantaggi che la terapia integrata può avere nell’affrontare contagio e malattia da SARA-CoV-2 nei pazienti oncologici.

Guarda l’incontro ARTOI

Emergenza Covid

Le terapie integrate a supporto della lotta alla Covid: una opportunità a disposizione del medico

Con il ricorso alle terapie integrate le disponibilità del medico per trattare la malattia e ridurre gli effetti collaterali di terapie spesso molte invasive, come chemioterapia e radioterapia, si amplia. Sempre più branche della medicina si interessano infatti ai fitocomplessi e alle molecole vegetali che mostrano tradizionalmente la loro azione nel mantenimento della salute. A supporto delle conoscenze tradizionali, aumentano le sperimentazioni cliniche e le testimonianze di una reale efficacia della fitoterapia nell’accompagnare la terapia farmacologica convenzionale.

Di terapie integrate, con il costante intervento da parte del medico, si è parlato nell’ultimo incontro online organizzato da ARTOI (Associazione Ricerca Terapie Oncologiche Integrate), in un appuntamento che ha visto protagonisti il professor Massimo Bonucci (presidente ARTOI) e il professor Giampietro Ravagnan (presidente Comitato scientifico ARTOI), con il coordinamento della giornalista Martina Notari.

L’incontro dal titolo “Terapie integrate: dall’oncologia al Covid” ha preso il via dalla constatazione che i pazienti oncologici in trattamento con le terapie integrate sono stati capaci di affrontare più prontamente il contagio, nella maggioranza dei casi non ammalandosi o, per coloro che invece sono risultati positivi al virus, con sintomatologie lievi o assenti.

A possibile spiegazione, l’uso nella terapia da parte dei medici di terapia integrata di Resveratrolo e, soprattutto, del suo precursore glucosidico Polidatina.

I professori Bonucci e Ravagnan hanno infatti constatato come i pazienti trattati con Polidase, integratore in compresse masticabili dalla formulazione brevettata che permette di avere un assorbimento della molecola attiva già nel cavo orale, stessero rispondendo meglio alla SARS-CoV-2 grazie alle proprietà dei fitochimici, non solo capaci di contrastare la tempesta di citochine che nei pazienti infetti causa il severo danno di organo, ma grazie anche alla possibile azione di maschera biologica che la molecola ha.

Il professor Ravagnan ha infatti avuto modo di illustrare i risultati della ricerca da poco pubblicata e condotta dall’Università Federico II di Napoli, l’Istituto Superiore di Sanità e il Consiglio Nazionale delle Ricerche, e che ha evidenziato come la Polidatina possa ostacolare il legame tra la proteina Spike virale e il suo recettore ACE2 (enzima di conversione dell’angiotensina). Interponendosi tra le due proteine, la Polidatina impedirebbe infatti al virus di penetrare nelle cellule.

In questo modo la Polidatina e il Resveratrolo agirebbero su più fronti: impedendo l’infezione, agendo sulla produzione di citochine, modulando l’attività del sistema immunitario.

Polidatina e Resveratrolo possano infatti aumentare l’espressione delle β-defensine, peptidi ad attività antimicrobica  attivi in risposta all’attacco da parte da batteri, virus e miceti; possono poi agire sull’espressione delle molecole coinvolte nella risposta infiammatoria. Studi in vitro e in vivo hanno verificato come Polidatina riduca l’espressione del NF-κB, la sintesi e il rilascio di citochine infiammatorie tra cui IL-1β, IL-6, IL-8 e TNF-α  dimostrandosi in grado di sopprimere la produzione di prostaglandine E2 (PGE2), l’ossido nitrico (NO), la cicloossigenasi-2 (COX-2), l’ossido nitrico sintasi inducibile (iNOS) e specie coinvolte nel processo chemiotattico di richiamo nella sede d’infezione di attori della risposta immunitaria. I due fitochimici sono poi attivi nell’inibire in maniera concentrazione-dipendente l’espressione della interleuchina-17 (IL-17), coinvolta nella cronicizzazione di eventi infiammatori e nelle patologie autoimmuni come il morbo di Crohn, la psoriasi, la sclerosi multipla e l’artrite reumatoide.

IL-17 infatti induce l’espressione di mediatori dell’infiammazione e proprio il suo ruolo nella cronicizzazione di alcune patologie potrebbe renderla importante nelle manifestazioni della Long COVID. La persistenza per diverse settimane di sintomi e manifestazioni patologiche conseguenti l’infezione sembra infatti riguardare un quarto delle persone contagiate che hanno manifestato la malattia. I sintomi sono diversi con risentimento dei sistemi respiratorio, circolatorio, muscolare, nervoso, gastrointestinale (WHO – 2021). Sebbene ancora non siano chiari i meccanismi che determinano la condizione, la sperimentazione di farmaci capaci di contrastare efficacemente l’infezione virale deve considerare la possibilità di selezionare molecole adatte anche nell’affrontare il nuovo scenario sanitario.

In un incontro della durata di poco meno di un’ora, i due esperti hanno fugato i dubbi degli spettatori, che hanno partecipato con le loro domande, e ribadito con chiarezza che le terapie integrate e con fitoterapici non sono terapie “fai da te”.

Le molecole vegetali purificate hanno potenzialità come farmaci e come tali vanno trattate e usate sempre con la supervisione del medico che può così stabilire la “sana collaborazione tra sostanze”, permettendo quindi di agire in modo mirato, ma diminuendo gli effetti collaterali, soprattutto nelle terapie a lungo termine.

L’incontro di ARTOI, il primo che dopo una breve pausa inaugura un nuovo ciclo di appuntamenti di approfondimento, è disponibile e visibile liberamente sulla pagina Facebook dell’Associazione (Guarda il video)

L’astragalo per il mantenimento dello stato di salute e nei trattamenti integrati

L’Astragalus membranaceus ha un largo uso nella medicina tradizionale cinese, risultando fra le cinquanta piante più usate, e sempre più ricerche evidenziano le attività di quest’erba nel migliorare condizioni infiammatorie e la funzionalità del sistema immunitario. Una review apparsa sul Journal of Functional Foods ha analizzato le ricerche sulla pianta della famiglia delle Fabaceae riassumendone le potenzialità nel trattamento di varie condizioni patologiche.

Con la sua attività antiossidante e di modulazione del sistema immunitario, Astragalus membranaceus si presta ad essere incluso in formulazioni orali, da solo o in associazione ad altri fitoterapici, per mantenere lo stato di salute generale o ridurre gli effetti avversi di terapie convenzionali.

I principi attivi contenuti nella radice della pianta sono infatti in studio in condizioni complesse come le patologie neurodegenerative, il diabete e per affrontare nausea e perdita di appetito causate dal trattamento con chemioterapici.

Nelle malattie neurodegenerative, il suo contributo sembra essere legato alla capacità antinfiammatoria. Malattie come il morbo di Alzheimere il morbo di Parkinson sono caratterizzate da processi infiammatori conseguenti alle formazioni che provocano la degenerazione dei neuroni.

L’astragaloside IV, principio attivo dell’astragalo, aiuta a proteggere i neuroni dopaminergici che sono perduti nel morbo di Parkinson e mantiene la sintesi della dopamina aumentando gli enzimi tirosina idrossilasi e ossido nitrico sintasi (NOS). Nel morbo di Alzheimer può ridurre la degenerazione neuronale causata dal peptide amiloide (Aβ) mediante la diminuzione delle specie reattive dell’ossigeno intracellulare (ROS), prevenendo la disfunzione mitocondriale e inibendo l’espressione dei fattori pro-apoptotici, che causano la morte cellulare programmata, Bax e la caspasi-3 mentre aumenta l’espressione del fattore anti-apoptotico Bcl-2.

La componente polisaccaridica contenuta nella radice aiuta anche a ridurre lo stress metabolico e l’infiammazione della corteccia cerebrale grazie alla diminuzione delle citochine pro-infiammatorie (IL-1β, IL-6 e TNF-α) e l’aumento delle specie che riducono i danni ossidativi come la glutatione perossidasi e della superossido dismutasi (SOD).

Le potenzialità dei polisaccaridi si potrebbero estendere anche al deterioramento cognitivo dovuto al diabete, come è stato dimostrato sul ratto.

Proprio i polisaccaridi, costituiti principalmente da glucosio, ramnosio, galattosio, arabinosio, xilosio, mannosio, acido glucuronico e acido galatturonico hanno azione positiva nella regolazione dei lipidi circolanti e nel metabolismo del glucosio, risultando utili nel trattamento del diabete. Sembrano infatti aumentare l’espressione dei trasportatori del glucosio GLUT4, intervenire nei meccanismi che causano la resistenza all’insulina, migliorare la sintesi del glicogeno epatico e migliorare il metabolismo lipidico. Grazie a queste azioni congiunte, Astragalus membranaceus  abbassa i livelli di glucosio e migliora la funzionalità dell’insulina. Nei soggetti diabetici, astragalo riduce anche le disfunzioni endoteliali, causa di effetti secondari soprattutto sui microvasi.

La radice viene anche indicata come un adattogeno, capace quindi di aiutare a mantenere l’equilibrio dell’organismo in condizioni di stress. Questo effetto è sempre legato alle sue proprietà antiossidanti ma anche all’azione sul sistema immunitario. È infatti coinvolta nella modulazione della produzione di fattori infiammatori e della loro espressione genica; aiuta nell’espressione delle molecole coinvolte nell’immunità innata e stimola l’attività dei macrofagi.

Grazie all’azione vasodilatatrice, di riduzione dei lipidi plasmatici, la protezione delle cellule endoteliali, Astragalus membranaceus può svolgere anche attività cardioprotettive.

Negli studi del fitocomplesso associato a farmaci antitumorali, astragalo ha diminuito la nausea, la perdita di appetito e il vomito nella terapia con cisplatino; i ricercatori hanno potuto associare la riduzione degli effetti avversi causati dalla chemioterapia al miglioramento della salute generale.

Negli studi in vitro e su animale, Astragalus sembra mostrare attività anti-carcinogenesi nel cancro gastrico, cancro del colon, cancro del polmone, cancro al fegato, cancro al seno. L’effetto sarebbe dovuto al meccanismo di azione sul sistema immunitario, con diminuzione dell’espressione dei fattori di crescita e prevenendo l’infiammazione.

Le potenzialità proprio nella terapia tumorale aprono molte possibilità per allestire ricerche che permettano di approfondire i meccanismi di Astragalus membranaceus, focalizzandosi anche sugli effetti antiproliferativi delle cellule tumorali e sulla combinazione con altri derivati vegetali dall’effetto sinergico.