I polifenoli per vincere la resistenza ai farmaci chemioterapici

Nella terapia oncologica, la resistenza che si sviluppa ai farmaci è un problema che rischia di vanificare gli sforzi contro il tumore, causa una maggiore eliminazione dei chemioterapici, una loro minore presenza nei tessuti e quindi una minore azione anticancro.

Diversi sono i meccanismi responsabili e, poiché i tumori sono formati da popolazioni cellulari in vari stadi della loro vita e diversificati anche nelle caratteristiche metaboliche, è difficile vincere la farmacoresistenza.

Una review pubblicata su Cellular & Molecular Biology Letters ha raccolto le evidenze sulla capacità dei polifenoli di diminuire la farmacoresistenza e quindi di favorire la terapia anticancro.

I polifenoli sono molecole molto diffuse nel mondo vegetale e si trovano in molti frutti. Da tempo sono studiate per sfruttarne le proprietà antiossidanti, antinfiammatorie e di eliminazione dei radicali liberi. Fra questi, i polifenoli curcumina, resveratrolo ed epigallocatechina gallato (EGCG) sono stati analizzati per capire il loro contributo nella terapia oncologica integrata.

La resistenza ai farmaci

La resistenza ai farmaci può essere acquisita o preesistente. Nelle forme acquisite, farmaci che erano molto efficaci all’inizio della terapia perdono la loro attività.

I polifenoli sembrano essere capaci di invertire quest’ultima forma di resistenza agendo su diverse vie per mantenere l’attività dei chemioterapici.

Le cellule tumorali, infatti, possono diventare resistenti perché aumentano i processi con cui eliminano i farmaci. Questo avviene grazie a delle proteine sulla membrana cellulare il cui compito è proprio quello di rimuovere le sostanze estranee. Nelle cellule tumorali queste proteine possono essere espresse maggiormente causando quindi il fallimento terapeutico. I polifenoli intervengono inibendo il meccanismo di fuoriuscita dei farmaci e consentendo nei tessuti tumorali il loro accumulo. La curcumina sembra agire su questo meccanismo per vincere la multiresistenza nel cancro al pancreas.

In alcuni casi sono i meccanismi che consentono di accumulare farmaci nelle cellule tumorali a non funzionare più. EGCG ha invece mostrato di poter agire sui trasportatori che permettono agli antitumorali a base di platino, ad esempio in cisplatino, di entrare nella cellula, mantenendoli efficienti. Questo sembra essere il meccanismo d’aiuto nel carcinoma polmonare non a piccole cellule.

I polifenoli agiscono però anche inibendo gli enzimi detossificanti.

In particolare, nel fegato esistono dei meccanismi che permettono l’allontanamento dell’organismo delle sostanze estranee rendendole più solubili e facilmente eliminabili. In presenza di tumori questi meccanismi diventano molto attivi ma ciò causa un metabolismo maggiore dei farmaci che vengono allontanati dal corpo più velocemente e non consente loro l’azione terapica. I polifenoli inibiscono i processi enzimatici e permettono ai farmaci di non essere eliminati prima che possano essere assorbiti in concentrazioni ideali per la loro azione. È con questo meccanismo che la curcumina aumenta anche significativamente la bioattività del tamoxifene, noto farmaco usato nel trattamento del tumore al seno.

Azione sui cicli cellulari

I polifenoli incidono anche diversamente sui cicli cellulari e sui meccanismi di sopravvivenza delle cellule tumorali. Influenzando la capacità delle cellule di iniziare la morte programmata (apoptosi), permettono di limitare l’espansione del tumore. Ne è un esempio il resveratrolo che ha effetti benefici in molti tipi di cancro, fra cui quello alla vescica, prostata, mammella, polmoni, colon, ovaio e cerebrali.

Agendo poi sui meccanismi di differenziazione cellulare, importanti per dare alle cellule tumorali la capacità di migrare e di causare la formazione di tumori lontani dal sito iniziale, i polifenoli hanno un’azione antimetastasi. Agiscono in questo modo sia la curcumina che il resveratrolo.

Molto importante è anche l’azione di scavenger (spazzini) dei radicali liberi propria dei polifenoli.

Le cellule tumorali aumentano la loro chemioresistenza alterando i meccanismi di ossido riduzione e aumentando le specie reattive dell’ossigeno (ROS). I polifenoli, con la loro attività di riduzione della formazione di ROS, sono potenzialmente utili per il trattamento di pazienti con cancro multiresistente.

L’impegno nella terapia oncologica integrata

Sherman Tree Nutraceuticals è da sempre attenta alla terapia oncologica integrata e sviluppa i suoi nutraceutici con professionisti del settore.

Questo ha portato a pensare a formulazioni adatte alle esigenze dei pazienti oncologici, con particolare attenzione all’interazione farmaco-nutraceutico e studiati per ottenere azioni di chemoprotettori.

Da questo impegno nascono Polidase e TèPigal 300 che sfruttano l’attività dei polifenoli per offrire ai pazienti dei prodotti sicuri da accompagnare alle terapie convenzionali, come supporto e per minimizzare gli effetti collaterali di radio e chemioterapia.   

L’importanza del beta-glucani contro l’infiammazione polmonare

I beta glucani sono molecole vegetali ampiamente studiate e utilizzate in nutraceutica. Si tratta di zuccheri complessi prodotti dalle piante che li usano per sintetizzare strutture come le pareti cellulari. Le diverse fonti di beta glucani mostrano però una azione salutare diversificata. Questo perché i vegetali possono esserne più o meno ricchi.

Gli studi hanno dimostrato il rilevante contenuto di beta-glucani soprattutto nei funghi con specie come shiitake (Lentinula edodes) che arriva al 70%, concludendo che i beta glucani derivati dai funghi sono i più potenti modulatori immunitari.

In nutraceutica, i beta glucani sono utilizzati per le loro proprietà ipoglicemizzanti e per diminuire i livelli di colesterolo, per intervenire nella sindrome dismetabolica, nella riduzione dell’obesità e l’infiammazione di basso grado. Importante è anche la loro azione sulla salute del microbiota e nel ridurre l’infiammazione intestinale.

L’azione immunomodulante dei beta glucani

Nei più di 200 studi clinici dedicati, sono emerse le proprietà immunomodulanti che promuovono la resistenza alle infezioni e alleviano i sintomi dovuti a una risposta infiammatoria non controllata.

La risposta infiammatoria eccessiva, la tempesta di citochine – molecole rilasciate dall’organismo per rispondere ai pericoli esterni -, il danno infiammatorio si sono evidenziate come la conseguenza dell’infezione da SARS-Cov-2, con particolare attenzione per danno a livello polmonare.

L’estese lesioni causate dalla infiammazione ai polmoni hanno determinato la severità e la mortalità della malattia, tuttavia, anche in pazienti che avevano avuto una forma di infezione lieve o asintomatica è stato possibile ritrovare un danno ai polmoni.

La sindrome da distress respiratorio acuto mostra molte caratteristiche comuni con il danno da COVID-19, ha come segno tipico l’infiammazione alveolare ed è una delle forme di insufficienza respiratoria più grave che può portare alla morte nel 40% dei casi. È importante quindi capire come i regolatori dell’immunità e della risposta infiammatoria possano intervenire per ridurre la gravità della malattia. Attualmente il trattamento non prevede l’uso di farmaci appositi ma solo la gestione del paziente perché non manchi l’indispensabile apporto di ossigeno. Riuscendo a ridurre l’espressione delle citochine e l’infiammazione del tessuto polmonare, il processo infiammatorio può essere evitato e il trasferimento di gas nel sangue potenzialmente inalterato o minimamente influenzato.

Lo studio

Uno studio pubblicato da Science of The Total Environment, che ha coinvolto istituti di ricerca delle Università irlandesi di Athlone,  Limerick, Galaway ma anche il Dipartimento di Medicina e Chirurgia dell’Università degli Studi di Milano-Bicocca, ha indagato la capacità dei beta glucani da fungo di agire per regolare l’infiammazione e la loro utilità proprio sulle cellule polmonari danneggiate.

Il meccanismo d’azione dei beta glucani non è stato ancora compreso. Esistono sulle cellule del sistema immunitario dei recettori capaci di legarli e i beta glucani possono così influenzare l’azione dei macrofagi, ma il processo è ancora oggetto di studio.

Per poter verificare l’azione dei beta glucani, la recente ricerca si è concentrato su diversi punti d’indagine.

In primo luogo, era necessario verificare la capacità dei beta glucani fungini di regolare la risposta immunitaria e infiammatoria, quindi di capire l’azione su popolazioni cellulari specifiche come i macrofagi, infine di vedere l’effetto dei beta glucani su cellule polmonari danneggiate.

I risultati

I risultati ottenuti hanno confermato il potenziale terapeutico dei beta glucani nelle condizioni infiammatorie polmonari, poiché infatti essi sono capaci di ridurre le citochine pro-infiammatorie, aumentare le citochine antinfiammatorie, ridurre la formazione di danni ossidativi.

Dopo la lesione del tessuto polmonare è il microambiente che si forma, cioè il tipo di cellule del sistema immunitario che intervengono, a determinare se si andrà verso la riparazione del tessuto e l’azione antinfiammatoria o verso una risposta infiammatoria.

I beta glucani hanno dimostrato di poter influenzare la risposta del microambiente polmonare riducendo la secrezione di citochine proinfiammatorie. Un ulteriore evidenza è che i beta glucani sono utili anche per creare una memoria immunitaria per la prevenzione di un’infezione secondaria. Infatti, reclutano le cellule dell’immunità innata che dirigono lo sviluppo di una memoria immunitaria.

In studi precedenti era stata già evidenziata direttamente sui pazienti l’azione preventiva dei danni polmonari da parte dei beta glucani nelle polmoniti da infezioni o contratte in ospedale. Questi risultati confermano un’azione di supporto per evitare danni acuti e troppo estesi ai polmoni.

MicoDefense Immunity Plus: il supporto immunitario sinergico

Anche Sherman Tree Nutraceuticals s’avvale della capacità immunomodulante dei beta glucani da funghi per il supporto al sistema immunitario e ha studiato appositamente la formulazione di MicoDefense Immunity Plus che s’avvantaggia della sinergia tra funghi, vitamina C da fonte naturale, resveratrolo e polidatina contro l’infiammazione. Come dimostrato dagli studi, l’integrazione con le sue compresse masticabili può consentire di affrontare stress fisiologici di varia natura grazie all’alta componente in beta glucani.

Il cambiamento climatico è un problema anche per le piante medicinali

Mentre i disastrosi impatti del cambiamento climatico sulla produzione di cibo e sul suo approvvigionamento sono studiati ed evocati per dirigere le politiche internazionali verso un contenimento delle emissioni di anidride carbonica, si trascura l’impatto che si avrà anche sulle piante a uso medicinale.

L’argomento è però altrettanto importante se si considera che molte specie vegetali sono ancora oggi la fonte di molecole usate nella pratica medica, ad esempio alcuni chemioterapici, e che nelle popolazioni che non hanno accesso ai farmaci di sintesi il ricorso alla medicina tradizionale è l’unica possibilità di cura.

A queste vanno aggiunte le specie usate nella pratica erboristica che permettono di ottenere benefici per disturbi di lieve entità.

Eppure, le evidenze sull’azione del cambiamento climatico sulle specie vegetali sono discusse e, per quanto riguarda le piante medicinali, l’impatto si può teorizzare a diversi livelli.

In primo luogo, il cambiamento climatico sta avvenendo con una velocità che non è compensata dall’adattamento delle specie. Questo comporta che l’aumento delle temperature della Terra causerà la perdita di specie e di biodiversità e quindi di risorse.

Questa perdita ha ovviamente un impatto economico sulle società agricole impegnate nella coltivazione e vendita di materie prime vegetali. La conseguenza sarà il progressivo impoverimento e abbandono delle coltivazioni con una sempre maggiore scarsità di prodotto disponibile per le industrie, ma anche con la perdita della cultura e delle conoscenze delle popolazioni da sempre dedite alla coltivazione di specie usate da loro stesse come farmaci.

La presenza di eventi meteorici inaspettati, la variazione della piovosità delle stagioni, la siccità protratta e le gelate improvvise e impreviste sono poi fattori che mettono a rischio le coltivazioni. Gli agricoltori lamentano l’anticipazione dei periodi di fioritura o di fruttificazione che non sono più prevedibili; inoltre, queste mutate condizioni alterano la sincronia indispensabile fra vita delle piante e insetti, causando scarsità di impollinatori e interferendo con i meccanismi naturali che permettono di preservare i raccolti. È sempre più presente, infatti, il problema delle piante infestanti che sembrano adattarsi meglio ai cambiamenti climatici ma anche la persistenza di insetti che non hanno antagonisti e che possono danneggiare le coltivazioni.

Le variate condizioni di umidità inducono poi lo sviluppo di specie fungine o le infestazioni delle coltivazioni che possono sviluppare anche sostanze tossiche che rendono inservibili i raccolti. Questo determina il ricorso a un maggior numero di disinfestanti e fitofarmaci nella coltivazione

Si aggiunge poi la desertificazione e il cambiamento della condizione di soleggiamento e temperatura. Alcune piante alpine non riescono ad adattarsi al cambiamento e altre sono costrette a spostarsi ad altitudini maggiori per trovare le condizioni ideali ma che possono far variare anche notevolmente il tenore di principi attivi della pianta e la composizione del fitocomplesso.

I fitochimici che vengono sfruttati nella pratica medica sono infatti i metaboliti secondari della pianta.

Questi sono una forma di difesa vegetale verso gli stress ambientali ma, alterate condizione di stress possono causare la variazione della composizione di questi metaboliti.

In alcuni casi, in presenza di condizioni siccitose, i metaboliti si possono accumulare anche a livelli tossici che non consente l’uso della pianta, in altri, le stagioni troppo piovose a ridosso della raccolta possano causare diminuzione dei principi attivi contenuti nei rizomi o nelle radici.

Studiando come l’aumento di CO2 atmosferico influisce sulla crescita, apparentemente si ha un aumento dello sviluppo delle foglie e una maggiore resistenza della pianta. Tuttavia, una prolungata esposizione a concentrazioni elevate di anidride carbonica può invece esaurire l’efficienza dell’apparato fotosintetico – efficienza, in vero, già scarsa – danneggiando le capacità di crescita delle piante e causando il fenomeno conosciuto come acclimatazione fotosintetica.

L’aumento della temperatura influisce invece sull’efficacia degli enzimi, alcuni dei quali sono inattivati dal troppo calore. È necessario inoltre valutare tutti i parametri individuati insieme poiché ciò che individualmente potrebbe dirsi vantaggioso, nell’economia dell’intera pianta può determinare un complessivo svantaggio.

Di conseguenza, sebbene gli effetti del calore sulla fotosintesi, sulla respirazione e sulla fotorespirazione possano essere esaminate individualmente, è probabile che le molteplici ripercussioni dell’aumento delle temperature su altre attività metaboliche cellulari abbiano un feedback sul metabolismo del carbonio in molti modi inaccettabili.

Fra questi, come detto, l’alterazione della quantità e della qualità dei fitocostituenti portando a prodotti di bassa qualità. Un esempio già oggetto di studio è il cambiamento nella composizione di oli volatili da parte delle piante aromatiche e del contenuto di catechine nella pianta del tè.

È evidente che è necessario intensificare gli studi per offrire pratiche agricole e selezionare specie che siano più resistenti ai cambiamenti ma che possano preservare la qualità dei prodotti. Da essi dipende infatti non solo l’economia di sussistenza di circa un miliardo di persone, ma anche la possibilità di cura.

Riferimento:Patni, Babita, and Malini Bhattacharyya. “Alarming influence of climate change and compromising quality of medicinal plants.” Plant Physiology Reports (2021): 1-10.

Legame fra integrazione con sulforafano e riduzione dell’obesità

L’obesità, patologia sempre più diffusa e che porta a un aumentato rischio di sviluppare diabete di tipo2, cardiopatie ed eventi ischemici, è caratterizzata dall’infiammazione di basso grado, dalla resistenza all’insulina e dalla resistenza alla leptina.

In particolare, le resistenze all’insulina e alla leptina determinano un’alterazione dei segnali di sazietà e di accumulo di massa grassa che causano un aumento del peso con evidenti difficoltà nel riuscire a ristabilire la normale omeostasi corporea e l’equilibrio fra calorie assunte e dispendio energetico.

La capacità del sulforafano, molecola vegetale che si forma a partire dalla glucorafanina di broccoli e cavoli, di modulare le vie infiammatorie e di facilitare la rimozione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) ha portato i gruppi di studi della University of Michigan e della Vanderbilt University a verificare un legame fra l’assunzione di sulforafano come integratore alimentare e il trattamento dell’obesità.

In un approfondito studio condotto sui topi, sono state verificate le ipotesi di partenza e ricercati i meccanismi che consentono al sulforafano di rivertire i meccanismi obesogeni e ridurre la resistenza alla leptina.

La leptina è un ormone prodotto dalle cellule adipose che funge da segnale al cervello per ridurre l’appetito. Nelle persone obese si è evidenziato uno stato di resistenza: la leptina prodotta non è più in grado di portare le sue informazioni a livello del sistema nervoso centrale e quindi di regolare il senso di fame e sazietà.

In associazione a ciò, anche la resistenza all’insulina non permette il fisiologico utilizzo degli zuccheri che quindi aumentano nel sangue portando alle conseguenze dovute alla glicazione delle proteine e all’attivazione di vie infiammatorie.

Il sulforafano si è già dimostrato in grado di poter essere utile nel diabete di tipo 2 grazie ai suoi meccanismi antinfiammatori, tanto che le sue proprietà antidiabetiche sono paragonabili al farmaco antidiabetico più ampiamente prescritto metformina.

 Tuttavia, i ricercatori statunitensi hanno dimostrato che l’effetto del sulforafano è pleiotropico e non legato solamente alla sua capacità di risolvere l’infiammazione attraverso il fattore di trascrizione nucleare 2-like 2 (NRF2) derivato dall’eritroide, il principale regolatore dell’omeostasi redox.

Attraverso lo studio sui topi in cui era stata indotta obesità alimentare, è stato possibile annotare come il sulforafano sopprima la sintesi degli acidi grassi, riduca l’accumulo di ROS, riduca la resistenza alla leptina.

Una volta ristabilito infatti un regime alimentare idoneo, i topi che avevano anche un’integrazione con sulforafano, rispetto al controllo, avevano una maggiore perdita di massa grassa, nessuna perdita di massa magra e mantenevano la loro normale attività fisica.

Si è evidenziata anche una variazione nel quoziente respiratorio, parametro che indica un maggior uso dei grassi come fonte di energia rispetto ai carboidrati.

Il risultato non solo evidenzia che c’è un’effettiva azione sulla mobilitazione dei depositi di grasso, ma anche che la molecola non mostra alcuna tossicità.

Quello che i ricercatori sono stati in grado anche di annotare è stata la maggiore attività svolta dal sulforafano sulla massa muscolare, con una migliore capacità di risposta della muscolatura al consumo di energia per ristabilire il bilancio corporeo.

Un’altra importante risultato è aver scoperto che il sulforafano esercita la propria azione contro l’obesità proprio in presenza di leptina. I test condotti infatti sui topi incapaci di produrre l’ormone non hanno dato risultati positivi, dimostrando quindi che il meccanismo che il sulforafano utilizza per ridurre i depositi di grasso è legato alla capacità di normalizzare dei processi fisiologici che erano stati alterati. Gli effetti, nelle otto settimane di osservazione, si sono dimostrati dose-dipendenti.

Nei topi obesi trattati solo con la leptina, la riduzione del tessuto adiposo è stato inferiore rispetto ai topi trattati con sulforafano. Questo risultato conferma che il sulforafano risolve i meccanismi della resistenza alla leptina.

Ovviamente, nei topi in cui si riduce l’obesità grazie all’azione del sulforafano sono ridotti anche i livelli di acidi grassi liberi e di glucosio, con un benefico effetto sull’infiammazione sistemica di basso grado, poiché infatti sono ridotte le ROS e la formazione di molecole proinfiammatorie.

Nei topi magri usati come controllo, il sulforafano usato come integratore non riduce l’apporto di cibo, e quindi non induce una risposta anoressica, dimostrando ulteriormente il legame fra l’effetto antiobesità e la leptina.

L’integrazione con sulforafano ha poi soppresso l’espressione dei geni di sintesi degli acidi grassi nel fegato e nei tessuti adiposi bianchi, coerentemente con l’osservazione che i topi trattati con sulforafano perdono una massa grassa significativa, e ha causato una sorprendente sovraregolazione delle vie più anaboliche nei tessuti ad alta richiesta di energia.

Le evidenze accumulate con lo studio incoraggiano all’uso dell’integrazione per prevenire l’obesità e l’iperglicemia; resta da comprendere come il sulforafano possa svolgere questa sua azione insieme alla leptina e se l’attività si eserciti solo a livello periferico o anche centrale.

L’uso di stilbenoidi naturali contro Covid19: esperienza in vitro, in vivo e nell’uomo con resveratrolo e polidatina

Le tappe fisiologiche dell’invecchiamento prevedono anche una minore capacità del sistema immunitario di rispondere agli stress e agli effetti della produzione metabolica di specie reattive dell’ossigeno (ROS). Questo espone gli anziani a maggiore suscettibilità verso le infezioni, il danneggiamento del materiale genetico, le patologie croniche.

Un esempio lampante è stata l’estrema fragilità delle popolazioni più anziane davanti alla pandemia da SARS-CoV-2.

Sin dal suo esordio, il virus causa della Covid-19 ha dimostrato di essere più pernicioso e causare malattia grave, ospedalizzazione e morte soprattutto negli anziani.   Fin da subito sono state quindi messe sotto osservazione le carenze del loro sistema immunitario per comprendere perché la malattia sia più acuta e spesso mortale negli anziani, facendone una popolazione fragile.

Contemporaneamente, sono anche andate avanti le ricerche per capire se un rafforzamento del sistema immunitario, l’uso di fitochimici antiossidanti e di integratori contro la senescenza potessero essere utili a contrastare la forma grave della malattia.

Fra le molecole suggerite dall’OMS (Organizzazione Mondiale della Salute) come oggetto di indagine più approfondita rientra il Resveratrolo, polifenolo di cui sono ricchi molti frutti rossi e che si ritrova in diverse specie botaniche.

Dalle arachidi all’uva al Poligono del Giappone (Polygonum cuspidatum) diverse sono infatti le fonti di Polidatina, resveratrolo glucoside, il precursore più biodisponibile e più facilmente assorbibile del resveratrolo.

La possibilità che un’integrazione alimentare con polidatina e resveratrolo possa aiutare l’organismo ad affrontare meglio l’infezione è stata oggetto di un articolo pubblicato su Antioxidants grazie al finanziamento e al supporto del Dipartimento di ricerca medica del Taipei Tzu Chi Hospital, dal Taoyuan Armed Forces General Hospital e da fondazioni votate alla cura e al progresso in campo educativo.

Nella review si passano infatti in rassegna le evidenze che legano la senescenza del sistema immunitario alla fragilità dell’anziano ma anche le possibilità di ritardare l’invecchiamento e di compensare sistemi fisiologici alterati grazie all’uso del resveratrolo e/o del suo precursore polidatina.

La senescenza del sistema immunitario comporta infatti una risposta meno pronta agli attacchi esterni. È noto che l’invecchiamento è accompagnato da molteplici carenze nella produzione di interferone da parte delle cellule dendritiche o dei macrofagi in risposta alle infezioni virali.

Nel caso di SARS-CoV-2 c’è anche l’induzione di una sovra regolazione della risposta immunitaria che porta alla “tempesta di citochine”, alla grave infiammazione nei distretti corporei, con maggiore sensibilità dell’apparato polmonare e cardio circolatorio, a forme micro-infiammatorie che possono causare danni estesi anche a livello cerebrale. Fenomeni di coagulazione intravasale con formazione di trombi possono compromettere la funzionalità d’organo, così come le microlesioni vascolari.

Il resveratrolo può però influenzare la risposata dei vasi sanguigni aumentando la produzione di ossido nitrico (NO) nelle cellule endoteliali, e quindi favorendo la vasodilatazione, e inibendo la sintesi dell’endotelina-1, riducendo lo stress ossidativo nelle cellule endoteliali e nelle cellule muscolari lisce.

Il resveratrolo si è però anche dimostrato capace, nelle prove in silico, di interporsi tra il virus e il suo recettore cellulare ACE2 (Enzima di conversione dell’angiotensina) e potenzialmente quindi può ridurre la capacità del virus di infettare le cellule.

Inoltre, il resveratrolo modula le principali vie coinvolte con le manifestazioni della Covid-19: regola il sistema Renina-Angiotensina, l’espressione di ACE2, l’attivazione delle vie proinfiammatorie.

Il resveratrolo stimola anche le vie di segnalazione che coinvolgono le sirtuine (SIRT1) e p53, aumenta i linfociti T citotossici e le cellule NK. La senescenza linfocitaria è infatti un’altra caratteristica riscontrata nell’anziano in cui la massiccia attivazione del sistema immunitario provoca un “esaurimento” della capacità di risposta da parte dei linfociti T CD8+.Non si deve poi trascurare la sua attività di scavenger (spazzino) contro i radicali liberi e l’inibizione della via NF-κB che potrebbe essere un meccanismo attraverso il quale il resveratrolo esercita la sua attività antivirale.Poiché sia gli esperimenti in vitro che quelli in vivo hanno rivelato numerosi effetti benefici legati all’impiego del resveratrolo, esso è stato proposto per l’uso in pazienti con COVID-19  specialmente nei pazienti anziani.

Sulla base delle informazioni raccolte, i ricercatori di Taipei hanno così concluso che il resveratrolo, e a maggior ragione il suo precursore più biodisponibile polidatina, è, specialmente tra i pazienti più anziani con COVID-19, adatto ad essere integrato con i farmaci approvati dai protocolli medici, anche per tempi prolungati data la sua nota assenza di effetti collaterali

Per approfondimento:

https://shermantree.it/wp-content/uploads/2021/11/POSTER-Small-Nursing-Home-Management-Experience-During-COVID-19-PAndemic-in-Italy_NOERA-et-All.pdf

Tradizione e innovazione: le prospettive della medicina naturale

In un Mondo governato dall’innovazione tecnologica, la medicina tradizionale e la fitoterapia potrebbero sembrare senza un futuro e marginali.

In realtà il consumo di prodotti fitoterapici cresce annualmente in tutto il globo e resta fondamentale per quelle popolazioni che non hanno un facile accesso ai medicinali.

La consapevolezza dell’importanza della medicina tradizionale è riconosciuta anche dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) che aggiorna periodicamente le monografie delle piante a uso terapeutico e che ne incoraggia l’uso dove la penetrazione dei farmaci è più difficile.

Per alcune popolazioni, poi, la medicina naturale fa parte della cultura e della tradizione e riveste un posto di primo piano nel trattamento integrato con i prodotti dell’industria farmaceutica. Ne sono un esempio Cina, India Giappone e Brasile: Paesi in cui la richiesta di preparati erboristici porta anche alla ricerca di specie autoctone sempre più efficaci.

I prodotti erboristici e le conoscenze tradizioni sulla loro applicazione fanno poi da guida per la ricerca di nuove molecole sintetiche da impiegare nell’industria farmaceutica, in uno scambio che permette di partire dalla pianta per arrivare al farmaco.

Al centro della differenza tra pianta e farmaco vi è il fitocomplesso. I rimedi vegetali, infatti, non possono essere ridotti al fitochimico più rappresentativo in essi contenuto, ma devono la loro attività alla presenza di molecole con azione complementare o sinergica. Tuttavia, la richiesta dei prodotti erboristici mette a rischio le specie vegetali già provate dall’antropizzazione.

Secondo i dati dell’Unione internazionale per la conservazione della natura (IUCN), 50.000 e 80.000 specie di piante da fiore vengono utilizzate per scopi medicinali ma le specie vegetali sono anche quelle che più rapidamente stanno scomparendo. In più, lo sfruttamento di alcune specie può andare a discapito della coltivazione di altre, con perdita di conoscenze e potenzialità.

Dall’altra parte, una richiesta crescente di alcune piante porta alla diffusione in commercio di prodotti adulterati o che contengono specie simili ma con azione farmacologica minore o diversa.

Gli studi della genomica, della biochimica e delle tecniche di coltivazione e selezione  aiutano quindi la botanica farmaceutica e la farmacognosia a risolvere le criticità e a diventata scienze multidisciplinari ad alta tecnologia nell’analisi  della purezza, potenza e coerenza delle medicine naturali.

Poter ricorrere al sequenziamento del DNA delle specie permette infatti di riconoscere più agevolmente le frodi, identificando non solo la purezza delle preparazioni erboristiche e combattendo la sofisticazione, ma anche selezionando le cultivar che si dimostrano più ricche di principi attivi.

La metabolomica e lo studio dei processi di sintesi della pianta permettono di indirizzare verso coltivazioni razionalizzate per dare i prodotti dalle migliori qualità, avvalendosi delle pratiche agricole migliorate e indirizzate a un arricchimento in fitochimici, a produzioni più abbondanti e meno bisognose di trattamenti con fitofarmaci.

A questo si affiancano le tecniche di identificazione delle molecole attive e la ricerca del loro meccanismo d’azione che ne spieghi il razionale d’uso.

Le ricchissime banche dati raccolgono le molecole individuate, ed è possibile capirne subito le caratteristiche di solubilità e prevederne la biodisponibilità.

Grazie poi alla chimica computazionale e alle tecniche di docking molecolare si può studiarne l’affinità di legame con le proteine prevedendone l’azione ma anche la possibilità che siano agevolate o eliminate dai trasportatori di membrana. Le tecniche di modellazione 3D si avvalgono dei software e dell’Intelligenza Artificiale per rendere rapidi processi che solo pochi anni fa richiedevano calcolatori molto potenti e lungo tempo.

La possibilità di avere a disposizione tecniche avanzate di analisi è utile anche per prevedere le interazioni pianta-pianta o pianta-farmaco.

Infatti, anche se la scelta della fitoterapia si basa per molti sulla possibilità di avere effetti collaterali minori rispetto all’uso dei farmaci, le piante devono essere sempre usate in modo razionale e, in concomitanza con una terapia farmacologica, il loro uso deve essere guidato dal medico che saprà rilevare le criticità ma anche le possibilità di sinergie favorevoli alla guarigione.

La fitoterapia si avvale quindi delle tecniche di laboratorio perché ancora molto poco si sa di molte specie. Fra le piante in studio di cui ancora non si conoscono i benefici terapeutici possono esserci specie che serviranno da base per lo sviluppo di nuovi farmaci, ma lo studio dei fitocomplessi consentirà anche di capire quali criticità sono tecnicamente superabili, con preparazioni micronizzate o rese altamente solubili di fitocomplessi molto promettenti ma che vengono scarsamente assorbiti.

I nuovi approcci permettono di ridurre i costi, i tempi e la complessità nel processo di scoperta dei fitochimici e dei loro meccanismi d’azione. Migliorano le strategie di produzione e di conservazione, limitando i danni da inquinamento o deterioramento delle materie prime vegetali.

Non c’è dubbio quindi che la fitoterapia continui a mantenere ancora oggi la sua importanza e che anzi si avvalga delle nuove tecniche per mantenere la sua valenza nello sviluppo di terapie sempre più mirate e, nel contempo, olistiche.

FONTE:
Singh, D.B., Pathak, R.K. & Rai, D. From Traditional Herbal Medicine to Rational Drug Discovery: Strategies, Challenges, and Future Perspectives. Rev. Bras. Farmacogn. (2022)

Asse intestino-cervello: i flavonoidi dell’astrgalo contro l’encefalopatia diabetica

Gli studi su come il benessere del microbiota intestinale possa influire sui distretti corporei, anche più lontani, non trascurano l’influenza che esso può avere anche sulle patologie neurologiche.

È sempre più evidente infatti che il microbiota alterato determina una maggiore permeabilità a tossine che possono influenzare il metabolismo e l’integrità cerebrale.

I flavonoidi dell’Astragalus membranaceus, radice usata tradizionalmente nella medicina cinese, sono però assorbiti difficilmente una volta somministrati, perciò ne è stata indagata l’azione nel lume intestinale e, in particolare, le capacità di preservare dalla neuropatia e dalle alterazioni cognitive nel diabete di tipo 2.

Il diabete di tipo 2 è infatti legato alla sindrome metabolica ma sembra essere anche connesso con la disbiosi intestinale.

Uno studio pubblicato su Chinese Medicine ha quindi rilevato come un’integrazione dietetica con Astragalo può influire sul benessere cerebrale dei topi in cui è stata indotta una condizione di diabete. Per riuscire a capire i meccanismi dell’azione dei fitochimici – sono circa quaranta gli isoflavoni e i  glicosidi isoflavonici isolati nella pianta – sono state anche condotte le prove in vitro che hanno chiarito l’importanza dell’uso dell’astragalo per l’integrità della barriera intestinale.

I ricercatori della facoltà di medicina dell’Università di Macao hanno quindi prima indotto il diabete nei topi e quindi confrontato le risposte ai flavonoidi rispetto al controllo, con particolare attenzione alle strutture cerebrali.

Nel cervello dei topi diabetici sono state rilevate anomalie nel volume totale del cervello, che risulta ridotto, e nell’ippocampo i cui neuroni si mostravano sofferenti e diminuiti in numero. È stata evidenziata la formazione di aggregati fibrillari associati all’encefalopatia diabetica. Il confronto dei campioni istologici con quelli dei topi che avevano assunto astragalo ha mostrato come il preparato della medicina tradizionale cinese migliori il danno cerebrale e riduca la formazione di aggregati. È noto infatti che la quercitina, fitochimico di A. memabranaceus, può eliminare gli aggregati Aβ e che calicosina e la formononetina possono prevenire danni ai nervi e migliorare la funzione cerebrale aumentando il metabolismo del glicogeno e diminuendo lo stress ossidativo.

Lo studio si è soffermato anche a indagare l’espressione nel cervello di proteine e fattori trofici rilevando che, se ne cervello dei topi diabetici si aveva una riduzione del BDNF (fattore trofico neuronale), della sinapsina e della PSD95 (Postsynaptic density protein) convolte nell’integrità della trasmissione sinaptica, l’astragalo ne aumenta l’espressione. I ricercatori hanno poi testato la presenza di prodotti della glicazione avanzata (AGE) che sono responsabili di molte disfunzioni causate dal diabete, comprese quelle cerebrali. Coerentemente con studi precedenti condotti con la calicosina, astragalo riduce significativamente la loro formazione.

Attraverso la comparazione dell’espressione dei neurotrasmettitori, proteine di membrana ed efficienza mitocondriale i ricercatori cinesi sono riusciti a correlare la neurodegenerazione con l’alterata regolazione causata dal diabete, e invece ristabilita con l’uso dei flavonoidi dell’astragalo. Anche la funzione della barriera emato encefalica viene mantenuta in presenza dei flavonoidi che esercitano anche una funzione contro l’espressione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS).

Poiché però, come è stato già detto, i flavonoidi vengono assorbiti difficilmente, il contributo diretto del fitocomplesso può essere poco significativo. Era quindi necessario capire come Astragalus membranaceus fosse capace di queste attività con la sua funzione a livello intestinale.

La risposta è nella capacità di modulare la composizione del microbioma verso specie produttrici di acido butirrico. L’aumentata produzione dell’acido butirrico stimola infatti l’epitelio intestinale alla sintesi di proteine di membrana che rinforzano la funzione di barriera e di filtro dell’intestino. Questo impedisce che endotossine sviluppatesi possano penetrare nell’organismo e indurre uno stato infiammatorio continuato di basso grado che influisce anche sulle risposte a livello cerebrale.

L’integrità della funzione di barriera è stata testata sia in vitro sia valutando la presenza di citochine infiammatorie, che risultavano elevate nei topi diabetici e diminuite invece nei topi a cui erano somministrati flavonoidi dell’astragalo.

Analizzando le specie microbiche, l’astragalo ha prodotto abbondanza e diversità di specie dove invece la condizione diabetica le riduceva.

Le conclusioni dello studio pongono in particolare l’accento sulla regolazione che si ottiene con l’astragalo della funzione mitocondriale e in particolare nel ridurre la formazione di ROS che possono causare la neurodegenerazione.

Anche se ancora non sono chiari tutti i meccanismi che causano la neurodegenerazione diabetica né si comprende pienamente il ruolo ricoperto dagli AGE, lo studio pubblicato si Chinese Medicine permette di valutare il trattamento integrativo fitoterapico per il diabete, di approfondire gli aspetti dell’uso di Astragalus membranaceus sull’asse intestino-cervello e di considerare la possibile applicazione anche ad altre patologie che coinvolgono il sistema nervoso.

Le conseguenze della neuroinfiammazione da Covid-19

Sin dall’inizio della diffusione del virus SARS-CoV-2 è stato evidente il coinvolgimento del sistema nervoso centrale. Perdita dell’olfatto e del gusto sono infatti stati individuati come primi sintomi della malattia, con esordio che anticipa i sintomi respiratori. Con il diffondersi dell’infezione sono risultati sempre più evidenti i molti sintomi a livello cerebrale come l’ottundimento, la perdita di concentrazione e di memoria.

Ancora a diversi mesi dall’infezione, alcuni pazienti avevano difficoltà di focalizzazione o nel riposo, e riscontrando gli effetti di quello che è noto come long-covid.

Le evidenze si accumulano riguardo il coinvolgimento delle risposte infiammatorie causate dal virus che possono causare danni e microtraumi che si sommano in sintomi evidenti, e non si scarta neanche l’ipotesi che particelle virale possano sfuggire al sistema immunitario e rimanere attive a lungo nell’organismo, senza essere rilevabili con i test oggi in uso.

Un ampio studio riportato su Nature chiarisce quali sono i danni cerebrali più frequenti fra coloro che hanno contratto la COVID-19.

I ricercatori britannici del Wellcome Center for Integrative Neuroimaging presso l’Università di Oxford, dell’University College London, del National Institutes of Mental Health (della rete Nih) di Bethesda e dell’Imperial College di Londra hanno analizzato i dati di Biobank, organismo che raccoglie i dati sulla salute di mezzo milione di individui, e hanno condotto un confronto fra le immagini ottenute con la tomografia a risonanza magnetica del cervello (MRI) prima e dopo l’infezione. Inoltre, hanno provveduto a dare solidità ai loro dati conducendo la stessa ricerca in un gruppo di controllo, finemente selezionato, per ridurre i fattori confondenti e gli errori statistici.

Sebbene non sia chiaro quali saranno gli effetti a lungo termine del COVID-19 sul cervello, lo studio ha messo in luce il danno in alcune aree specifiche che coinvolgono la corteccia olfattiva, ma anche loci cerebrali implicati nell’apprendimento e la memoria, e l’assottigliamento della corteccia in aree cerebrali implicate nell’elaborazione delle decisioni.

Lo studio ha coinvolto soggetti fra i 51 e 81 anni: 401 pazienti che erano già stati reclutati dal centro per lo studio di neuroimaging cerebrale e che poi avevano contratto la malattia. Il controllo era composto da 384 soggetti che invece non sono stati infettati. Fra i soggetti infettati sono stati trattati casi sia lievi, che non hanno richiesto l’ospedalizzazione, sia casi più gravi.

I risultati medi indicano che non in tutti gli infettati si sono avuti danni cerebrali ma anche che, persino tra coloro i quali avevano avuto forme di COVID-19 asintomatiche, si potevano riscontrare le lesioni del sistema nervoso centrale.

Attraverso una serie di scansioni per immagazzinare informazioni diverse (volume, caratteristiche delle microstrutture, connessione neurale tra aree cerebrali) che hanno richiesto l’accumulo di moli di dati per ogni paziente è stato possibile rilevare quali sono le aree cerebrali che soffrono di più dell’infezione da SARS- CoV-2.

Come era prevedibile, si è avuta atrofizzazione di zone associate alle vie olfattive e della corteccia olfattiva primaria, che del sistema limbico, compresi paraippocampo – determinante nell’orientamento temporale degli eventi nella memoria episodica – e corteccia entorinale.

La perdita del gusto è associata a lesioni dell’insula e si riscontra anche una diminuzione dello spessore della corteccia orbitofrontale sinistra e nel giro ippocampale; s’è trovata riduzione dello spessore della materia grigia in regioni fronto-parietali e temporali e una riduzione generalizzata delle dimensioni del cervello. Sofferenze sono state riscontrate anche nel giro cingolato – altra area la cui lesione compromette la memoria – e nell’amigdala, fondamentale nei circuiti decisionali.

È stato anche valutato con dei test il declino cognitivo dei pazienti, rilevando che tra coloro che erano stati infettati il problema risulta essere maggiore rispetto al controllo. Il deterioramento è stato associato all’atrofizzazione della corteccia ma anche di aree cerebellari.

È comunque preoccupante che siano colpite aree che sono anche le prime a deteriorarsi alla comparsa della malattia di Alzheimer e ad altre forme di demenza, sollevando la possibilità che ci possano essere conseguenze a lungo termine dell’infezione.

Lo studio, il primo di tale portata, supera quindi quelle che sono state le prime rilevazioni sulla sofferenza cerebrale e che mettevano in luce i macro-eventi cerebrali conseguenza della infezione come l’ischemia diffusa e l’iperintensità della sostanza bianca, sintomo diffuso di demielinizzazione, neuroinfiammazione e diminuzione del flusso sanguigno.

In primo piano quindi la necessità di contenere la neuroinfiammazione e di approfondire le conoscenze su come COVID-19 possa interferire anche con il neurotrofismo.

La combinazione di fitocomplessi per un effetto sinergico: il caso di acerola e tè verde

Nell’analizzare le attività dei fitocomplessi, si ritrova spesso che specie di famiglie botaniche molto distanti tra loro e usate come integratori alimentari condividono effetti fisilogici analoghi.

Tuttavia, i meccanismi con cui i vari fitochimici possono modulare le vie infiammatorie, di sopravvivenza o morte cellulare possono essere diversi. Ecco che allora l’uso di miscele di fitocomplessi non ha solo un effetto additivo, dato dalla somma dei singoli effetti esercitati, ma un effetto sinergico e cioè superiore a quello della singola somma degli effetti biologici.

È ciò che è stato provato con la combinazione delle polveri ottenute da due estratti dalle note capacità antiossidanti e di continuo interesse per lo sviluppo di prodotti salutistici: acerola (Malpighia emarginata) e tè verde (Camellia sinensis).

La sinergia è infatti stata dimostrata in un esperimento in vitro, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Biomedicine & Pharmacotherapy, che ha considerato le proprietà antinfiammatorie, antiossidanti e anti radicali liberi degli estratti di acerola e tè verde.

L’acerola è nota soprattutto per l’alto contenuto di acido ascorbico che ne fa uno dei cibi più ricchi in assoluto di vitamina C. Tuttavia, alle sue azioni come integratore alimentare concorrono anche altri fitochimici come i composti fenolici e carotenoidi che si ritrovano anche in Camellia sinensis, la quale invece è proprio nota per la ricchezza di fenoli e di catechine come l’epigallocatechina gallato. Entrambe le piante hanno attività biologiche protettive del DNA, anti genotossiche, apoptotiche e antiapoptotiche.

Una volta che i ricercatori hanno ottenuto gli estratti dalle due droghe – frutti di Malpighia emarginata e foglie di Camellia sinensis – hanno provveduto alla loro trasformazione in polvere attraverso essicamento spray e alla lora miscela costituita dal 80% di succo di acerola e 20% di estratto acquoso di tè verde (v/v).

Le polveri adeguatamente preparate sono state poi disciolte in un mezzo idoneo per ottenere diverse concentrazioni (0,05 μg/mL, 0,5 μg/mL, 5 μg/mL, 50 μg/mL e 500 μg/mL ) tutte testate e tutte risultate assolutamente sicure sulle cellule macrofagiche usate per l’esperimento.

La miscela ha infatti mostrato di non influire negativamente con l’integrità cellulare né con la vitalità delle cellule.

I macrofagi sono stati quindi stimolati con lipopolisaccaride (LPS) per indurre uno stato infiammatorio. È noto che LPS provoca una maggiore tossicità cellulare, predispone a danni al DNA, alla produzione di radicali liberi, guida verso la risposta infiammatoria mediata da citochine.

È stata quindi testata l’attività antiossidante della miscela su cellule stimolate, rilevando l’attività degli enzimi catalasi (CAT) e superossido dismutasi (SOD). L’attività di SOD è risultata aumentata nelle cellule campione, stimolate dal lipopolisaccaride 1 μg/mL per innescare la risposta infiammatoria.

L’attività di CAT è, invece, diminuita dimostrando un’attività modulatoria dei due fitocomplessi sulla risposta all’ossidazione.

Anche il rapporto fra specie reattive dell’ossigeno (ROS) e specie reattive dell’azoto (RNS) è stato influenzate dalla miscela di acerola e tè verde. Durante i processi infiammatori si ha infatti uno squilibrio nella produzione delle specie reattive che favorisce la formazione di radicali liberi, che compromette le funzioni metaboliche delle cellule e può indurre malattie croniche come l’artrite o l’aterosclerosi. La modulazione della formazione di specie ossidanti è una proprietà riconosciuta infatti sia all’epigallocatechina gallato che all’acido ascorbico, ma non si può escludere che concorrano anche altre molecole dei fitocomplessi che contribuiscono alla sinergia mostrata.

Riguardo le citochine proinfiammatorie, dopo stimolazione delle linee cellulari di macrofagi con il lipopolisaccaride e trattamento con la miscela dei due estratti, sono stati misurati i marcatori della risposta dei macrofagi per l’infiammazione come la secrezione di citochine IL-1β, IL-6, IL-10 e TNF-α. L’espressione di queste citochine è modulata dalle vie che coinvolgono il fattore nucleare kappa B (NF-κB) e il fattore nucleare E2 correlato (Nrf2). 

Acerola e tè verde insieme hanno ridotto la secrezione di IL-1β, mostrando quindi un’azione antiinfiammatoria, non hanno influito invece su IL-6 eIL-10 i cui valori macrofagici sono riamasti inalterati nonostante la stimolazione con LPS.

In particolare, l’inibizione del rilascio di IL-1β è associata alla diminuzione della produzione di ROS/RNS, i cui squilibri ne promuovono invece il rilascio. Il rinforzo dell’azione antiossidante può spiegare anche con l’interferenza sui meccanismi specifici delle vie di segnalazione NF-κB e Nrf2.

Considerando i risultati ottenuti nella loro totalità, appare chiaro che la possibilità di disporre dei fitocomplessi delle due piante in miscela e non delle singole molecole più rappresentative – vitamina C e EGCG – offre il vantaggio di rinforzare il messaggio antiossidante e protettore dagli insulti al DNA, portando a pensare a una integrazione che s’avvalga sia di acerola che di estratto di tè verde per trattare e/o prevenire le condizioni fisiopatologiche.

Long Covid

Affrontare la long-Covid è una emergenza di chi è guarito dal virus

Ormai conosciuta come long-Covid, la PASC (post-acute sequelae of SARS-CoV-2) è entrata anche nei programmi sanitari. Anche in Italia l’Istituto Superiore di Sanità ha annunciato che si inizierà a mappare i centri che si occupano dei pazienti e a dare sostegno a chi ne soffre.

Dopo le prime evidenze nell’estate del 2020 di una perdurante condizione morbosa nei guariti dalla COVID19, gruppi di studio e di ricerca stanno cercando di delineare i contorni di quella che è l’emergenza sanitaria post Covid, e non è un compito facile.

In modo puramente pratico, si tende a identificare come long-Covid il perdurare di sintomi a 12 settimane dalla guarigione. I sintomi però fino ad ora riscontrati sono circa 300 e coinvolgono tutti i distretti corporei dando una misura di come il virus sia capace di diffondersi e creare danni in tutto l’organismo. In più, anche chi ha avuto una forma asintomatica di COVID può ritrovarsi a soffrire di long-Covid. I sintomi possono essere continui, recidivanti o remittenti e la presenza di comorbilità, così come l’anzianità, aumenta il rischio.

La long-Covid si manifesta principalmente con stanchezza e affaticamento estremo che non permette di ritornare alla vita precedente. Chi ne soffre lamenta spesso anche la sensazione di ottundimento, incapacità di concentrarsi, perdita di memoria.

Frequenti anche la distorsione olfattiva e gustativa. Mentre la COVID si manifesta con perdita dell’olfatto, nella long-Covid non c’è più una giusta correlazione fra odori e sapori e le aree della corteccia olfattiva che dovrebbero stimolare. In questo modo, odori e sapori vengono percepiti in maniera distorta causando severa invalidità a chi ne soffre.

La presenza del SARS-Cov-2 anche nel liquido cerebro spinale evidenzia che il virus ha un’azione, di cui ancora sappiamo troppo poco e di cui non conosciamo la durata, sistema nervoso centrale.

Altri sintomi frequenti sono quelli dermatologici – eczemi e rush -, i sintomi respiratori come tosse e dispnea, i sintomi gastrointestinali. Particolarmente allarmante è il coinvolgimento dell’apparato cardio circolatorio con la perdita della regolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, la formazione di coaguli e le aritmie cardiache.

Non mancano poi i dolori articolari e muscolari che ricordano molto quelli di chi soffre di fibromialgia.

Spesso i sintomi scompaiono nell’arco di sei mesi; in alcuni casi invece sembrano perdurare molto più a lungo.

I sintomi della long-Covid appiano correlati in gravità con la gravità della malattia: persone che hanno avuto sintomi evidenti di COVID hanno più spesso long-Covid severo e debilitante.  Il danno d’organo e il lungo recupero possono essere quindi alla base della long-Covid.

Sin da subito la tempesta di citochine, l’attivazione massiccia e impropria dei fattori del sistema immunitario, è stata riconosciuta come la causa della risposta infiammatoria diffusa che coinvolgeva cuore e polmoni. A due anni dall’inizio della pandemia sappiamo che il virus non si ferma solo alle vie aeree ma che si ritrova in tutto il corpo a causa dell’ampia diffusione nei distretti corporei del suo recettore ACE-2. Nel cercare quindi le più probabili cause della long-Covid la prima ipotesi è quella dell’iperattivazione del sistema immunitario.

La presenza di stress ossidativo e nitrosativo, la riduzione della risposta attraverso le Heat Shock Proteins (proteine dello shock termico), la sovra espressione del fattore di crescita beta (TGF-β), che causa uno stato prolungato di immunosoppressione e fibrosi, si associano alla long-Covid.

Luce si sta facendo sulle disfunzioni mitocondriali e sull’esaurimento dei linfociti T. La massiccia e continuata attivazione del sistema immunitario causa, infatti, una risposta ritardata e sotto regolata da parte dei linfociti T che diventano meno pronti a rispondere; inoltre, è stata rilevata anche una loro disfunzione mitocondriale, che causa una perdita della capacità di usare l’energia cellulare, causata dal virus, e che contribuisce alla senescenza immunitaria.

Non manca poi l’ipotesi che il sistema immunitario così compromesso possa lasciare che virus silenti nel nostro organismo, come quelli erpetici, possano attivarsi e dare manifestazioni patologiche, compresi i rush cutanei, l’ingrossamento dei linfonodi, la stanchezza.

Si fa avanti anche l’ipotesi che il virus, una volta avvenuta la guarigione, non scompaia definitivamente dall’organismo ma che una quota non rilevabile con i tamponi permanga causando micro-infiammazioni continuate. Particelle virali o loro frammenti sono state trovate infatti nelle feci, nell’intestino, nella saliva, nello sperma, nel lavaggio bronco-alveolare, nelle urine, nelle lacrime di persone guarite. Non si può escludere poi che il virus possa continuare a nascondersi nei “santuari immunologici” dove il sistema immunitario ha minore accesso: occhio, testicolo, cervello.

Un altro importante riscontro è la differenza di genere: i sintomi sono molto più frequenti nelle donne che negli uomini. Questo ha portato gli studiosi a considerare nella long-Covid il coinvolgimento del sistema immunitario e a far avanzare le ipotesi che si tratti di una forma di malattia autoimmune.

Da tempo infatti sappiamo che le malattie autoimmuni colpiscono maggiormente il sesso femminile, per ragioni non ben chiare.  

Il virus potrebbe quindi causare una reazione autoimmune con sviluppo di linfociti T auto reattivi e la produzione di anticorpi contro citochine, chemochine, proteine ​​del complemento, proteine ​​immunomodulatorie, metallo proteinasi, proteine ​​della superficie delle cellule endoteliali.

Poiché long Covid si può manifestare anche con l’insorgenza di diabete, per il quale da tempo si discute l’infezione virale fra le cause eziologiche, l’ipotesi autoimmune sembra plausibile.

Importante causa dei sintomi gastrointestinali sembra essere la compromissione del microbioma. La presenza di numerosi recettori ACE-2 intestinali regola l’espressione dei trasportatori per gli aminoacidi neutri, influenzando a cascata anche i substrati di cui il microbioma dispone per il proprio sviluppo e quindi la salute della flora intestinale. A sua volta, la disbiosi è spesso stata chiamata in causa anche nelle malattie autoimmuni.

È importante però anche sottolineare il ruolo della vaccinazione anti-Covid nel ridurre la possibilità d’insorgenza e nel ridurre i sintomi da long-Covid. Gli studi sui vaccinati mostrano che questi hanno un’incidenza molto minore di manifestazioni da long-Covid in caso di infezione – questo perché il virus trova un sistema immunitari già preparato ad affrontarlo – ma anche che la vaccinazione provoca remissione dei sintomi di long-Covid in chi ne soffre.

Sfortunatamente, i sintomi della long-covid si possono avere anche negli adolescenti e nei bambini che sono fasce d’età in cui la vaccinazione è stata autorizzata più tardivamente. In particolare, nei bambini i sintomi neurologici sembrano manifestarsi con una maggiore incidenza di tic e con un maggior numero di casi di sindrome di Tourette.

Da questa panoramica è evidente che i mezzi per affrontare long-Covid possono risiedere anche in strumenti che regolano la risposta immunitaria alterata, aiutano il trofismo del microbioma, intervengono a limitare le manifestazioni conseguenti allo stress ossidativo.

Riferimenti per approfondire:

  • Sophie A M van Kessel, Tim C Olde Hartman, Peter L B J Lucassen, Cornelia H M van Jaarsveld, Post-acute and long-COVID-19 symptoms in patients with mild diseases: a systematic review, Family Practice, Volume 39, Issue 1, February 2022, Pages 159–167, https://doi.org/10.1093/fampra/cmab076
  • Asadi-Pooya, AA, Akbari, A, Emami, A, et al. Long COVID syndrome-associated brain fog. J Med Virol. 2022; 94: 979- 984. doi:10.1002/jmv.27404
  • Proal Amy D., VanElzakker Michael B.; Long COVID or Post-acute Sequelae of COVID-19 (PASC): An Overview of Biological Factors That May Contribute to Persistent Symptoms; Frontiers in Microbiology vol 12 – 2021  Doi:10.3389/fmicb.2021.698169