Nuovi meccanismi molecolari aiutano a capire l’attività antitumorale dell’EGCG

Nuovi meccanismi molecolari aiutano a capire l’attività antitumorale dell’EGCG

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L’epigallocatechina gallato (EGCG) è fra le molecole recentemente nominate “the big five”, cinque principi attivi di origine vegetale che dimostrano funzioni, in vivo e in vitro, sia di prevenzione che antiproliferative nei confronti del tumore e particolarmente attivi anche contro le cellule staminali tumorali.

EGCG, come le altre molecole polifenoliche, presenta azioni antiossidanti utili ad allontanare specie reattive che possono causare danni al DNA ma ha anche mostrato azioni dirette pro-apoptotiche, antiproliferative, anti-angiogenetiche tali da influenzare la progressione dello sviluppo tumorale.

L’EGCG rappresenta il 50-80% della catechina del tè verde e, in ogni tazza, circa 240 ml di infuso, si ritrovano fino a 200-300 mg di EGCG. Una difficoltà della molecola è la sua bassa biodisponibilità, dall’altra parte ha dimostrato di poter agire a basse concentrazioni. In uno studio prospettico a dieci anni, l’assunzione giornaliera di più di tre tazze di tè al giorno ha diminuito il rischio di insorgenza di cancro, ancora più evidente in chi ne assumeva fino a dieci. Bere però tante tazze di tè al giorno non è certo facile per tutti, considerando anche il contenuto di caffeina e teina e le loro proprietà diuretiche, emetiche e stimolanti del sistema nervoso centrale. Con l’integrazione è possibile già ottenere una concentrazione sierica di 0,1–1 μM di epigallocatechina gallato.

Nel carcinoma mammario triplo negativo, che non risponde perciò a terapie mirate di tipo ormonale e che è quindi difficile da trattare, l’epigallocatechina gallato L’EGCG compromette in vitro, in modo dose dipendente, la vitalità e la capacità di rinnovamento delle cellule, rendendole sensibili agli estrogeni. Ma l’azione è stata dimostrata in vivo anche per altri tumori solidi e in vitro su tumori colon rettali, epidermici e della vescica.

La capacità dell’epigallocatechina gallato di agire in dosi micromolari ha quindi suggerito che il legame con i bersagli molecolari sia molto specifico e che non dipenda solo dalle proprietà antiossidanti, sebbene possa agire modificando anche il microambiente tumorale agendo sui meccanismi infiammatori e sull’attivazione del sistema immunitario. Anche i meccanismi epigenetici che possono silenziare gli oncogeni o riattivare i geni silenziati nelle cellule cancerose sono stati indicati come target dell’EGCG.

Recentemente è stata poi indagata la possibilità dell’epigallocatechina gallato di interferire con i meccanismi di eliminazione della proteina p53.

La proteina p53 è fra i più importanti regolatori del ciclo cellulare. La sua attivazione si ha quando nella cellula è necessario apportare riparazioni al DNA. Proprio per questa sua funzione specialistica di soppressore antitumorale, richiede che la sua attivazione sia temporanea ed è infatti inattivata dal legame con una proteina chiamata MDM2. 

Uno studio pubblicato su Nature Communications ha messo in evidenza come EGCG possa agire prolungando la vita di p53 impedendo il legame con MDM2. Le analisi spettroscopiche condotte sulle molecole hanno infatti messo in luce la compatibilità di EGCG con il sito su cui si lega MDM2 occupandolo di fatto e non permettendo che la molecola inattivatrice svolga la sua azione.

Questa prolungata attività di p53, nelle cellule tumorali, si traduce in un tempo maggiore per indurre le riparazioni del DNA. In pratica, EGCG potenzia l’attività antitumorale di p53.

Se si pensa che le mutazioni a livello di p53 che la rendono meno attiva sono responsabili del 50% dei tumori, ben si comprende come l’epigallocatechina gallato, con questo ulteriore meccanismo, favorisca i processi che permettono la riparazione del materiale genetico, quando ciò è possibile, o indirizzino verso la morte cellulare, apoptosi, quando invece il danno non può essere riparato o quando si è avuta l’attivazione di un oncogene.

Questa azione di EGCG sembra quindi essere legata alla sua importante azione nella prevenzione del cancro e si aggiunge alle altre azioni verificate che, svolgendosi in parallelo, modula in modo diverso e contemporaneamente i processi legati allo sviluppo, l’accrescimento e la disseminazione tumorale.

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